Inhibicja szlaku OXPHOS jako strategia terapeutyczna w raku trzustki – rola lixumistatu

Rak przewodowy trzustki (PDAC – pancreatic ductal adenocarcinoma) pozostaje jednym z najbardziej agresywnych nowotworów przewodu pokarmowego, cechującym się niską przeżywalnością i wysoką opornością na stosowane leczenie systemowe. Wobec ograniczonych możliwości terapeutycznych rośnie zainteresowanie terapiami ukierunkowanymi na metabolizm komórek nowotworowych, w tym na szlak oksydacyjnej fosforylacji – OXPHOS (oxidative phosphorylation).

Szlak OXPHOS stanowi kluczowe źródło energii w postaci ATP (adenozynotrójfosforanu) oraz prekursorów metabolicznych niezbędnych do proliferacji komórek nowotworowych. Komórki raka trzustki wykazują szczególną zależność od OXPHOS, co może przyczyniać się do progresji choroby oraz rozwoju oporności na leczenie chemioterapią. Inhibicja tego szlaku może zatem osłabić aktywność komórek nowotworowych i zwiększyć skuteczność aktualnie stosowanych schematów leczenia.  

Lixumistat (IM156) jest nowym inhibitorem kompleksu mitochondrialnego PC1 (protein complex 1), który stanowi kluczowy element łańcucha transportu elektronów w szlaku OXPHOS. PC1 wiąże i utlenia NADH (zredukowaną formę dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego), co prowadzi do powstania ATP. Blokowanie PC1 zaburza procesy energetyczne w komórkach nowotworowych, potencjalnie prowadząc do zahamowania ich wzrostu.  

Wyniki badań klinicznych – monoterapia IM156  

W pierwszym badaniu klinicznym fazy I (NCT03272256) lixumistat oceniano w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi opornymi na standardowe terapie. U pacjentów z zaawansowanymi nowotworami (m.in. raka żołądka, piersi, glejaka) monoterapia nie wykazała obiektywnych odpowiedzi, jednak u 32 proc. chorych osiągnięto stabilizację choroby (SD – stable disease).

Mediana PFS (przeżycie wolne od progresji, PFS – progression-free survival) wyniosła 54 dni (95 proc. CI, 47–71). Mimo braku odpowiedzi obiektywnych profil bezpieczeństwa okazał się korzystny. Najczęstsze działania niepożądane obejmowały nudności (68 proc.), biegunkę (46 proc.) i wymioty (41 proc.). Jako zalecaną dawkę do fazy II wybrano 800 mg raz dziennie.  

Badanie COMBAT-PC

Skojarzenie z gemcytabiną i nab-paklitakselem (Abraxane) u pacjentów z przerzutowym PDAC, wcześniej nieleczonych systemowo.

Lixumistat podawano doustnie od dnia 3. cyklu w dawce 400 mg (RP2D).  

W analizie u 10 pacjentów leczonych RP2D odnotowano:

• DCR – disease control rate (odsetek kontroli choroby): 80 proc.,
• ORR – overall response rate (odsetek obiektywnych odpowiedzi): 50 proc.,
• medianę PFS: 7,4 miesiąca,
• medianę OS : 18 miesięcy.

Profil bezpieczeństwa terapii skojarzonej był korzystny – nie wystąpiły działania niepożądane 4. lub 5. stopnia, większość wystąpiła w stopniu 1.–2. (zmęczenie, wysypka, biegunka, nudności/wymioty). W obserwowanych dawkach nie zgłoszono DLTs przy 400 mg, lecz pojedyncze przypadki wystąpiły przy dawce 800 mg.  

Uzyskane wyniki sugerują, że inhibicja metabolizmu mitochondrialnego może być przełomowym kierunkiem leczenia raka trzustki. IM156 uzyskał status leku sierocego (orphan drug designation) od FDA w 2022 r. dla raka trzustki oraz w 2023 r. dla glejaka wielopostaciowego. Kluczową kwestią pozostaje obecnie potwierdzenie skuteczności w randomizowanym badaniu fazy III.  

Inne inhibitory OXPHOS – ME-344  

ME-344 jest syntetycznym inhibitorem mitochondrialnym opartym na strukturze izoflawonu. Najbardziej zaawansowane badania dotyczą skojarzenia z bewacyzumabem u pacjentów z uprzednio leczonym przerzutowym rakiem jelita grubego (CRC).

W badaniu fazy 1b (NCT05824559) w grupie 23 chorych uzyskano:

• 16-tygodniowy wskaźnik PFS = 30,6 proc.,
• medianę PFS = 1,9 miesiąca,
• medianę OS = 6,7 miesiąca.   

Nie odnotowano odpowiedzi obiektywnych. Terapia była dobrze tolerowana, co pozostawia możliwość dalszego rozwoju leku w nowych schematach lub formulacjach.  

Inhibitory szlaku OXPHOS, a szczególnie lixumistat, stanowią nową i obiecującą grupę terapeutyczną w raku trzustki.

Dane z COMBAT-PC wskazują na potencjalne wydłużenie przeżycia przy zachowaniu korzystnego profilu bezpieczeństwa. Otwiera to drogę do dalszych badań nad terapiami skojarzonymi – zarówno z klasyczną chemioterapią, jak i terapiami celowanymi. Jeżeli skuteczność zostanie potwierdzona w badaniach III fazy, może to wyznaczyć nowy standard leczenia PDAC.