Działania niepożądane inhibitorów mTOR korelują z ich skutecznością u chorych na mRCC
Autor: Marta Koblańska
Data: 28.02.2017
Źródło: BMC Cancer/KS
Wyniki nowego badania, opublikowane w BMC Cancer wykazują zależność pomiędzy toksycznościami metabolicznymi i skutecznością inhibitorów ssaczego celu rapamycyny (mammalian target of rapamycin, mTOR) u chorych na raka nerkowokomórkowego z przerzutami (metastatic renal cell carcinoma, mRCC).
W szczególności wykazano, że korzyści kliniczne częściej obserwuje się u chorych ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz oraz zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy krwi, a także w zależności od zwiększenia bezwzględnych wartości glikemii, fosfatemii oraz aktywności aminotransferaz. W przeciwieństwie do tego, limfopenia wiązała się z brakiem skuteczności.
W opinii autorów badania, na podstawie tych wstępnych wyników wydaje się dość trudne określenie pojedynczego parametru biologicznego lub określonej metody opisowej, która pozwoliłaby na przewidywanie skuteczności na podstawie toksyczności leczenia. Wyrażono też opinię, że związek pomiędzy zwiększoną liczbą toksyczności a korzyścią kliniczną wymaga dalszych badań, przy czym liczebność grupy w przedstawionym badaniu nie pozwala na wyciągnięcie ostatecznych wniosków.
We wcześniejszych badaniach klinicznych z inhibitorami mTOR wykazano, że najczęstsze działania niepożądane obejmują wysypkę, nudności, zapalenie błon śluzowych i biegunkę. Z kolei najczęstsze toksyczności metaboliczne obejmują niedokrwistość, hipercholesterolemię, hipertrójglicerynemię, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi oraz limfopenię. Wykazano też zależność między niektórymi toksycznościami a skutecznością leczenia.
W przedstawionym badaniu retrospektywnie analizowane dane dotyczące toksyczności metabolicznych, występujących u chorych na mRCC leczonych inhibitorami mTOR, takimi jak ewerolimus i temsyrolimus, w celu określenia ich związku ze skutecznością. Łącznie do badania włączono dane pochodzące od 75 chorych, których leczono co najmniej 28 dni.
Spośród wszystkich uczestników badania u 6 stwierdzono odpowiedź częściową, u 42 stabilizację, a u 15 progresję choroby. Po okresie obserwacji z medianą 12,8 miesiąca mediana przeżycia wolnego od progresji choroby (progression-free survival, PFS) wyniosła 6,7 miesiąca. Najczęstsze toksyczności, niezależnie od stopnia nasilenia, obejmowały limfopenię, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, hipertrójglicerynemię, hipercholesterolemię i hiperglikemię. Mediana czasu do wystąpienia toksyczności o największym nasileniu wynosiła od 28 do 90 dni.
Badacze wykazali statystycznie istotny związek pomiędzy korzyścią kliniczną a zwiększeniem stężenia kreatyniny i aktywności aminotransferaz w surowicy krwi, niezależenie od ich nasilenia. U 92% chorych, u których obserwowano korzyści kliniczne wykazano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, w porównaniu z 46% chorych z progresją choroby. Podobnie też aktywność aminotransferaz w surowicy krwi była zwiększona u 94% chorych z korzyściami klinicznymi, w porównaniu z 66% chorych z progresją choroby.
Badacze zwrócili uwagę na pewne rozbieżności pomiędzy uzyskanymi wynikami a wynikami opublikowanymi w piśmiennictwie. Odsetki hiperglikemii i limfopenii 3/4 stopnia u chorych leczonych ewerolimusem były większe niż wcześniej opublikowane (odpowiednio 13% vs 4% i 20% vs 3%), natomiast odsetki hiperglikemii 3/4 stopnia u chorych leczonych temsyrolimusem były mniejsze niż opublikowane w piśmiennictwie (6% vs 11%). Rozbieżności te mogły wynikać z jednej strony z niewielkiej liczebności badanej grupy, a z drugiej strony ze znacznego odsetka chorych (64%) leczonych w trzeciej lub dalszych liniach.
U chorych, którzy odnieśli korzyści kliniczne z leczenia wykazano statystycznie istotnie bardziej nasilone bezwzględne zwiększenie glikemii (p=0,002) oraz bezwzględne nasilenie hipofosfatemii (p=0,02). PFS było statystycznie istotnie dłuższe w przypadku początkowej hipofosfatemii (p=0,03) i hiperglikemii (p=0,001) i mniejsze w przypadku początkowej limfopenii (p=0,004).
Do ograniczeń przedstawionego badania badacze zaliczyli niewielką liczebność badanej grupy, retrospektywny charakter analizy oraz wycofanie z badania 12 chorych.
W opinii autorów badania, na podstawie tych wstępnych wyników wydaje się dość trudne określenie pojedynczego parametru biologicznego lub określonej metody opisowej, która pozwoliłaby na przewidywanie skuteczności na podstawie toksyczności leczenia. Wyrażono też opinię, że związek pomiędzy zwiększoną liczbą toksyczności a korzyścią kliniczną wymaga dalszych badań, przy czym liczebność grupy w przedstawionym badaniu nie pozwala na wyciągnięcie ostatecznych wniosków.
We wcześniejszych badaniach klinicznych z inhibitorami mTOR wykazano, że najczęstsze działania niepożądane obejmują wysypkę, nudności, zapalenie błon śluzowych i biegunkę. Z kolei najczęstsze toksyczności metaboliczne obejmują niedokrwistość, hipercholesterolemię, hipertrójglicerynemię, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi oraz limfopenię. Wykazano też zależność między niektórymi toksycznościami a skutecznością leczenia.
W przedstawionym badaniu retrospektywnie analizowane dane dotyczące toksyczności metabolicznych, występujących u chorych na mRCC leczonych inhibitorami mTOR, takimi jak ewerolimus i temsyrolimus, w celu określenia ich związku ze skutecznością. Łącznie do badania włączono dane pochodzące od 75 chorych, których leczono co najmniej 28 dni.
Spośród wszystkich uczestników badania u 6 stwierdzono odpowiedź częściową, u 42 stabilizację, a u 15 progresję choroby. Po okresie obserwacji z medianą 12,8 miesiąca mediana przeżycia wolnego od progresji choroby (progression-free survival, PFS) wyniosła 6,7 miesiąca. Najczęstsze toksyczności, niezależnie od stopnia nasilenia, obejmowały limfopenię, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, hipertrójglicerynemię, hipercholesterolemię i hiperglikemię. Mediana czasu do wystąpienia toksyczności o największym nasileniu wynosiła od 28 do 90 dni.
Badacze wykazali statystycznie istotny związek pomiędzy korzyścią kliniczną a zwiększeniem stężenia kreatyniny i aktywności aminotransferaz w surowicy krwi, niezależenie od ich nasilenia. U 92% chorych, u których obserwowano korzyści kliniczne wykazano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, w porównaniu z 46% chorych z progresją choroby. Podobnie też aktywność aminotransferaz w surowicy krwi była zwiększona u 94% chorych z korzyściami klinicznymi, w porównaniu z 66% chorych z progresją choroby.
Badacze zwrócili uwagę na pewne rozbieżności pomiędzy uzyskanymi wynikami a wynikami opublikowanymi w piśmiennictwie. Odsetki hiperglikemii i limfopenii 3/4 stopnia u chorych leczonych ewerolimusem były większe niż wcześniej opublikowane (odpowiednio 13% vs 4% i 20% vs 3%), natomiast odsetki hiperglikemii 3/4 stopnia u chorych leczonych temsyrolimusem były mniejsze niż opublikowane w piśmiennictwie (6% vs 11%). Rozbieżności te mogły wynikać z jednej strony z niewielkiej liczebności badanej grupy, a z drugiej strony ze znacznego odsetka chorych (64%) leczonych w trzeciej lub dalszych liniach.
U chorych, którzy odnieśli korzyści kliniczne z leczenia wykazano statystycznie istotnie bardziej nasilone bezwzględne zwiększenie glikemii (p=0,002) oraz bezwzględne nasilenie hipofosfatemii (p=0,02). PFS było statystycznie istotnie dłuższe w przypadku początkowej hipofosfatemii (p=0,03) i hiperglikemii (p=0,001) i mniejsze w przypadku początkowej limfopenii (p=0,004).
Do ograniczeń przedstawionego badania badacze zaliczyli niewielką liczebność badanej grupy, retrospektywny charakter analizy oraz wycofanie z badania 12 chorych.
