Które chore na wczesnego raka piersi wymagają terapii kwasem zoledronowym?
Autor: Katarzyna Bakalarska
Data: 06.08.2015
Źródło: Lancet Oncology
W Lancet Oncology opublikowano końcowe wyniki randomizowanego otwartego badania klinicznego 3. fazy AZURE, dotyczącego adjuwantowego leczenia kwasem zoledronowym chorych na wczesnego raka piersi
Wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie kliniczne AZURE z grupą kontrolną zaplanowano w celu oceny wpływu kwasu zoledronowego na przeżycie wolne od choroby (disease-free survival, DFS) u chorych na wczesnego raka piersi wysokiego ryzyka. Do badania włączono chore na raka piersi w stadium II lub III, które przydzielano losowo (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej standardowe systemowe leczenie adjuwantowe lub takie samo leczenie, ale z dodatkiem kwasu zoledronowego w sześciu dawkach 4 mg dożylnie co 3-4 tygodnie, a następnie ośmiu dodatkowych dawek co 3 miesiące i pięciu dawek co 6 miesięcy, łącznie do 5 lat leczenia.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było DFS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia bez choroby inwazyjnej (invasive disease-free survival, IDFS), przeżycie całkowite (overall survival, OS), czas do wystąpienia przerzutów w kościach oraz czas do powstania przerzutów odległych, a także przeprowadzono analizy podgrup. W okresie od 2003 do 2006 roku łącznie do badania włączono 3360 chorych. W czasie zamykania bazy danych mediana okresu obserwacji wynosiła 84 miesiące. Odsetek DFS nie różnił się pomiędzy grupami; IDFS, OS oraz odległy nawrót choroby były również podobne w obu grupach. Podawanie kwasu zoledronowego ograniczało powstawanie przerzutów w kościach, zarówno jako pierwsze zdarzenie a także w którymkolwiek punkcie czasowym okresu obserwacji. Poprawiało także wskaźnik IDFS u kobiet, u których menopauza rozpoczęła się co najmniej 5 lat przed włączeniem do badania, czego nie obserwowano w innych podgrupach z inną fazą menopauzy. Częstość występowania martwicy kości żuchwy w grupie otrzymującej bifosfoniany wyniosła 1,7%.
Uzyskane wyniki sugerują brak ogólnych korzyści związanych z dodatkowym leczeniem kwasem zoledronowym w skojarzeniu ze standardową terapią adjuwantową u chorych na raka piersi, należy jednak odnotować, że kwas zoledronowym ograniczał powstawanie przerzutów w kościach, a także poprawiał wyniki leczenia u kobiet w trakcie menopauzy, która rozpoczęła się co najmniej 5 lat przed włączeniem do badania.
W analizie końcowej badania AZURE nie odnotowano poprawy w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było DFS w całej populacji. DFS, IDFS i OS były podobne w obu badanych grupach, jednak u kobiet, które włączono do badania po menopauzie odnotowano statystycznie istotną poprawę IDFS, niezależnie od stanu receptora estrogenowego na komórkach guza pierwotnego.
Kwas zoledronowym poprawiał IDFS u kobiet z trwająca już menopauzą, w przeciwieństwie do kobiet z resztkową czynnością jajników. Na taki efekt wpływały głównie różnice w zakresie pozaszkieletowych zdarzeń IDFS. Najważniejszym działaniem niepożądanym była martwica kości żuchwy, jednak występowała rzadko i ograniczała się do chorych wymagających ekstrakcji zębów. W komentarzu do badania, opublikowanego w Lancet Oncology przypomniano czytelnikom, że kwas zoledronowym nie jest zalecany do rutynowego stosowania w niewyselekcjonowanej populacji.
Rola adjuwantowego leczenia bifosfonianami nie jest w praktyce klinicznej jasna. Po bardzo pozytywnych wynikach badania ABCSG-12 (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 12 trial-12) oraz na podstawie wyników analizy podgrup w badaniu AZURE wydaje się, że menopauza, naturalna czy też będąca wynikiem zahamowania czynności jajników u młodszych kobiet, jest ważnym czynnikiem fizjologicznym w ocenie możliwych korzyści z odpowiedzi na dodanie leku modyfikującego stan kości, jakim jest kwas zoledronowy do standardowej terapii adjuwantowej, niezależnie od stanu receptora estrogenowego na komórkach guza pierwotnego.
Badanie sugeruje, że być może należy skupić się na czynnikach ze strony organizmu chorej lub zainteresować się współoddziaływaniem pomiędzy podawanymi lekami a poziomem endogennych czynników wzrostu, hormonów oraz cząsteczek związanych z wewnątrzkomórkowym przekazywaniem sygnałów.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było DFS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia bez choroby inwazyjnej (invasive disease-free survival, IDFS), przeżycie całkowite (overall survival, OS), czas do wystąpienia przerzutów w kościach oraz czas do powstania przerzutów odległych, a także przeprowadzono analizy podgrup. W okresie od 2003 do 2006 roku łącznie do badania włączono 3360 chorych. W czasie zamykania bazy danych mediana okresu obserwacji wynosiła 84 miesiące. Odsetek DFS nie różnił się pomiędzy grupami; IDFS, OS oraz odległy nawrót choroby były również podobne w obu grupach. Podawanie kwasu zoledronowego ograniczało powstawanie przerzutów w kościach, zarówno jako pierwsze zdarzenie a także w którymkolwiek punkcie czasowym okresu obserwacji. Poprawiało także wskaźnik IDFS u kobiet, u których menopauza rozpoczęła się co najmniej 5 lat przed włączeniem do badania, czego nie obserwowano w innych podgrupach z inną fazą menopauzy. Częstość występowania martwicy kości żuchwy w grupie otrzymującej bifosfoniany wyniosła 1,7%.
Uzyskane wyniki sugerują brak ogólnych korzyści związanych z dodatkowym leczeniem kwasem zoledronowym w skojarzeniu ze standardową terapią adjuwantową u chorych na raka piersi, należy jednak odnotować, że kwas zoledronowym ograniczał powstawanie przerzutów w kościach, a także poprawiał wyniki leczenia u kobiet w trakcie menopauzy, która rozpoczęła się co najmniej 5 lat przed włączeniem do badania.
W analizie końcowej badania AZURE nie odnotowano poprawy w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było DFS w całej populacji. DFS, IDFS i OS były podobne w obu badanych grupach, jednak u kobiet, które włączono do badania po menopauzie odnotowano statystycznie istotną poprawę IDFS, niezależnie od stanu receptora estrogenowego na komórkach guza pierwotnego.
Kwas zoledronowym poprawiał IDFS u kobiet z trwająca już menopauzą, w przeciwieństwie do kobiet z resztkową czynnością jajników. Na taki efekt wpływały głównie różnice w zakresie pozaszkieletowych zdarzeń IDFS. Najważniejszym działaniem niepożądanym była martwica kości żuchwy, jednak występowała rzadko i ograniczała się do chorych wymagających ekstrakcji zębów. W komentarzu do badania, opublikowanego w Lancet Oncology przypomniano czytelnikom, że kwas zoledronowym nie jest zalecany do rutynowego stosowania w niewyselekcjonowanej populacji.
Rola adjuwantowego leczenia bifosfonianami nie jest w praktyce klinicznej jasna. Po bardzo pozytywnych wynikach badania ABCSG-12 (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 12 trial-12) oraz na podstawie wyników analizy podgrup w badaniu AZURE wydaje się, że menopauza, naturalna czy też będąca wynikiem zahamowania czynności jajników u młodszych kobiet, jest ważnym czynnikiem fizjologicznym w ocenie możliwych korzyści z odpowiedzi na dodanie leku modyfikującego stan kości, jakim jest kwas zoledronowy do standardowej terapii adjuwantowej, niezależnie od stanu receptora estrogenowego na komórkach guza pierwotnego.
Badanie sugeruje, że być może należy skupić się na czynnikach ze strony organizmu chorej lub zainteresować się współoddziaływaniem pomiędzy podawanymi lekami a poziomem endogennych czynników wzrostu, hormonów oraz cząsteczek związanych z wewnątrzkomórkowym przekazywaniem sygnałów.
