SPECJALIZACJE ONKOLOGIA
 
Partner strategiczny
Wyślij
Udostępnij:
 
 
Prof. Dariusz Kowalski: Świat ma wiele możliwości leczenia raka płuca, w Polsce nie zawsze dostępnych
 
Kategorie: Płuco i opłucna
Działy: Wywiad tygodnia
Leki celowane i immunokompetentne to przyszłość leczenia raka płuca. Niestety proces refundacyjny w Polsce jest bardzo długi i nie zawsze kończy się decyzjami odzwierciedlającymi aktualną wiedzę medyczną – mówi prof. Dariusz M. Kowalski z Centrum Onkologii w Warszawie.
Leczenie personalizowane stanowi przyszłość medycyny, ale już obecnie sięga się po nie coraz częściej. Jakie zastosowanie znajduje medycyna personalizowana w leczeniu raka płuca?

Medycyna personalizowana, czyli leczenie ukierunkowane molekularnie dostępne jest w Polsce od kilku lat, choć oczywiście nie wszystkie leki są refundowane. Drugą grupą leków odpowiadających na wyzwania medycyny personalizowanej są leki immunokompetentne, które pojawiły się w ramach badań klinicznych dopiero parę lat temu, a obecnie niektóre z nich są na ścieżce oceniającej możliwość ich refundacji w Polsce.

Może zacznijmy od leków ukierunkowanych molekularnie. Co wniosły do terapii chorych na raka płuca?

Najważniejszą kwestią jest możliwość dobrania odpowiedniego leku dla konkretnego chorego z określonym zaburzeniem molekularnym, albo odwrotnie: dobranie chorego do określonego leku. W tej grupie dostępne są drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR; HER 1). Leki z tej grupy dedykowane zostały chorym, u których występuje tzw. mutacja aktywująca zlokalizowana w genie kodującym receptor naskórkowego czynnika wzrostu (ang. Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR). Tych mutacji w populacji kaukaskiej, czyli rasie białej jest około 10-15 proc.. Mutacje genu EGFR występuje praktycznie wyłącznie w typach raka niepłaskonabłonkowego, czyli albo w raku wielkokomórkowym, albo w gruczołowym, albo o niesprecyzowanym podtypie (ang. Not Otherwise Specified, NOS. Jeżeli chory posiada mutację aktywującą EGFR, to otrzymanie jednego z inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR, czyli na przykład erlotynibu, afatynibu lub gefitynibu skutkuje bardzo wysokim odsetkiem odpowiedzi terapeutycznej sięgającym prawie 70-80 proc. Ten odsetek odpowiedzi po klasycznej chemioterapii nie przekracza 20 proc. obiektywnych odpowiedzi, stąd widać jak dużym postępem są leki ukierunkowane molekularnie. Dzięki nim poprawia się także bardzo znacząco jakość życia chorych, raz, bo leczenie jest efektywne, ale także dlatego, że leki te charakteryzują się innym profilem toksyczności. Chory nie doświadcza nudności, wymiotów, utraty owłosienia, neutropenii, co ma często miejsce przy chemioterapii. Co więcej, dzięki tym lekom dramatycznie wydłuża się czas wolny od progresji choroby do momentu, do którego leczenie jest skuteczne. Czas wolny od progresji jest różny, ale średnio wynosi on 14 - 16 miesięcy, a w wielu przypadkach nawet dłużej. W Klinice Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej w Centrum Onkologii-Instytucie niektórych chorych leczymy tymi inhibitorami 2,3 a nawet 5 lat.

Jednak w pewnym momencie może pojawić się oporność na to leczenie. Co wtedy?

W populacji chorych zawsze jest pewna grupa, która przejawia oporność na leczenie lub też część chorych nie odnosi z niego korzyści. Są tacy, którzy nie odpowiadają na leczenie. Te leki, zgodnie z ich rejestracją są stosowane w leczeniu paliatywnym, czyli w celu poprawy jakości życia i jego wydłużenia. Stąd przewidujemy, że pewnym momencie dojdzie do progresji choroby, a pytanie dotyczy tylko: kiedy, gdzie i jak. Jeżeli dojdzie do progresji choroby, a chory już otrzymał inhibitor kinazy tyrozynowej wyjście stanowi albo re-biopsja guza, albo ocena nowej zmiany na przykład poprzez ocenę wolnego krążącego DNA komórek nowotworowych we krwi. Najczęstszym mechanizmem oporności, stwierdzanym u ponad 60 proc. chorych otrzymujących inhibitory jest pojawienie się mutacji oporności określanej jako mutacja T790M. Jeżeli u chorego stwierdzimy obecność takiej mutacji oporności mamy świetny nowy lek dedykowany tej grupie chorych. Nazywa się ozymertynib i podobnie jak pozostałe inhibitory przyjmowany jest doustnie. Odsetek odpowiedzi na leczenie nim jest również wysoki, może nie aż tak, jak w przypadku inhibitorów kinazy tyrozynowej I i II generacji, ale wynosi około 60 procent. Dzięki temu lekowi możemy zaoferować choremu kolejne 8-14 , a nawet więcej miesięcy życia z co najmniej utrzymaniem jego jakości.

Co leczenie sekwencyjne oznacza dla chorego i jak powinien wyglądać rekomendowany algorytm sekwencyjnego leczenia w przypadku istnienia mutacji w genie EGFR według zaleceń polskich i ESMO?

Dla chorych oznacza to przede wszystkim wydłużenie życia, ale też dobrą jakość tego życia. Nie kontynuujemy przecież leczenia u chorych, u których nie jest ono efektywne. W grupie chorych odnoszących korzyść z zastosowanego leczenia jest ono kontynuowane aż do progresji choroby lub epizodów wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Wszyscy chorzy są okresowo, w ściśle określonym algorytmie kontrolowani. Co 2-3 miesiące mają wykonywaną tomografię komputerową. Tak długie leczenie tak naprawdę zmienia perspektywę raka płuca, bo choć nadal jest to choroba śmiertelna, staje się chorobą przewlekłą. I to zostało już wyartykułowane przez wielu lekarzy. Dzieje się tak właśnie dlatego, że potrafimy dobrać odpowiednią sekwencję postępowania. Chory z mutacją genu EGFR otrzymuje inhibitor pierwszej, albo drugiej generacji, odpowiada na leczenie około 14-16 miesięcy. Potem pobieramy materiał tkankowy, albo krew i okazuje się, że wystąpiła mutacja oporności. Taki chory powinien otrzymać ozymertynib, który przełamuje oporność, aby przez kolejne 12 -14 miesięcy ponownie odpowiadać na leczenie. Jeśli po tym czasie dojdzie do progresji choroby, można mieć nadzieję, że znowu pojawi się nowy preparat, a jeżeli nie, to zawsze może otrzymać chemioterapię, której miejsce w leczeniu raka płuca przesuwa się jednak coraz dalej, z pierwszej linii leczenia na kolejne linie, oczywiście w określonych populacjach. Jednak, podkreślę tu, że chemioterapia nadal ma swój udział w leczeniu raka płuca, ale już w różnych etapach i miejscach leczenia.

Czy lek jest już w Polsce dostępny?

Teoretycznie tak, ponieważ nastąpiła jego rejestracja w Unii Europejskiej już jakiś czas temu, ale nie jest refundowany, co w praktyce eliminuje go z dostępu dla naszych chorych. Wspólnie z kolegami z biologii molekularnej potrafimy oznaczać mutację oporności T790M, potrafimy dobrać grupę chorych, którym lek powinien zostać podany, ale nie możemy sfinansować. Nasze doświadczenia z leczenia ozymertynibem pochodzą więc głównie z badań klinicznych oraz programu wczesnego dostępu. Na razie, choć jesteśmy gotowi na jego stosowanie, czekamy na refundację, a ta jak wiadomo może się przeciągać. Na przykład walka o kryzotynib stosowany u chorych z rearanżacją genu ALK trwała aż 4 lata.

To pokazuje, że resort zdrowia niekoniecznie jest na bieżąco z aktualną wiedzą medyczną.

Kryzotynib jest lekiem pierwszej generacji, który uzyskuje w I i w II linii leczenia porównywalne wyniki jak to dzieje się w przypadku inhibitorów EGFR, czyli powoduje olbrzymią regresję zmian i bardzo długi czas trwania odpowiedzi. Chorzy z rearanżacją genu ALK stanowią jedynie około 5 proc. w populacji chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. Ale nawet tak mała grupa chorych (około 200 chorych rocznie) i tak efektywne leczenie przez ponad 4 lata nie przekonywała resortu zdrowia oraz NFZ do wprowadzenia leku do refundacji. W końcu się to udało i lek jest refundowany, ale Polska to ostatni kraj w UE, który wprowadził do leczenia tak efektywne leczenie. W Polsce jednak nadal lek ma status refundacyjny wyłącznie do 2 linii leczenia, choć preparat jest tak samo aktywny także w 1 linii. Polski program lekowy niestety nie przewiduje zastosowania kryzotynibu w 1 linii leczenia, co oznacza, że chory z rakiem gruczołowym po wykluczeniu mutacji EGFR, ale przy obecnej rearanżacji ALK musi najpierw otrzymać chemioterapię. Tymczasem zalecenia światowe mówią zupełnie co innego.

Czy i tu jest możliwość leczenia po pojawieniu się oporności?

Tak. W tej grupie chorych również potrafimy zaplanować sekwencję leczenia drobnocząsteczkowymi inhibitorami ALK. Zarejestrowany już został nowy lek – cerytynib, odnośnie którego jest składany wniosek o refundację. Zastosowanie cerytynibu po kryzotynibie skutkuje kolejnymi 12-14 miesiącami uzyskanego przeżycia. Mamy jedynie nadzieję, że nie będziemy musieli czekać kolejnych 4 lat na dostęp tak efektywnego leczenia dla tak małej populacji chorych. Chorzy leczeni sekwencyjnie normalnie funkcjonują, chodzą do pracy, stąd choć leczenie kosztuje, jest efektywne także ekonomicznie. I nie powinno się mówić, że chory na raka płuca nie musi być leczony bo jest sam sobie winien, bo na przykład palił papierosy. W takim razie, czy mamy nie leczyć zawałów, bo też tu powodem może być tytoń, czy może cukrzycy, bo chorzy nie przestrzegali diety?

Czy te dwa nowe leki to najnowsze osiągnięcia współczesnej medycyny personalizowanej?

Oczywiście, że nie. Na świecie już pojawiły się nowe leki, także te przełamujące oporność już po zastosowaniu cerytynibu. To alektynib, lorlatynib, brygatynib. Pierwszy ma już nawet rejestrację zarówno amerykańską jak i europejską. Dwa kolejne znajdują się jeszcze na etapie badań klinicznych. Ich efektywność choćby ze względu na panel mutacji oporności, które obejmują jest bardzo wysoka.

Jakie korzyści chorym przynoszą leki najnowocześniejsze?

Przede wszystkim ci chorzy żyją. Zysk pod postacią normalnego życia przez kilka lat stanowi ogromny przełom. W 1995 roku, kiedy rozpoczęła się era nowoczesnej chemioterapii w raku niedrobnokomórkowym postępem nazywano sytuację, kiedy ta chemioterapia zwiększała odsetek przeżyć jednorocznych o 10 proc. i wydłużała czas przeżycia o 4 tygodnie. Obecnie w dobranych grupach chorych, u których można zastosować leki ukierunkowane na określone zaburzenie genetyczne czasy przeżycia wynoszą kilkanaście miesięcy, a w niektórych przypadkach nawet kilka lat. Tak więc na naszych oczach zmienia się historia, historia raka płuca.

Jakie jeszcze występują mutacje oprócz genu EGFR oraz rearanżacji genu ALK?

Na przykład mutacja ROS-1. To jeszcze mniejsza grupa, bo stanowiąca około 1 procent populacji chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, ale leczenie może być tak samo efektywne jeżeli zastosujemy odpowiednie leczenie (kryzotynib). Są badane również inne nowe leki. Pojawił się preparat – entrektynib, jeszcze w badaniach klinicznych, notujący odsetek odpowiedzi 90 proc. przy stwierdzeniu rearanżacji genu ENTRK 1, 2, 3, 4. Jeżeli chory ma tzw. Mutację skaczącą genu c-MET, to po zastosowaniu tepotynibu odsetek odpowiedzi także wynosi prawie 100 proc. Warto podkreślić, że w ciągu ostatnich 15 lat do leczenia raka płuca nie został zarejestrowany żaden nowy cytostatyk, tylko wyłącznie leki molekularne i w tym kierunku idzie świat.

Świat ostatnio zachwyca się także lekami immunokompetentnymi.

Bo one również stanowią przyszłość. Znane w Polsce pembrolizumab i niwolumab to przeciwciała monoklonalne, które hamują receptor programowanej śmierci typu 1 (PDL-1), ale są także leki przeciwko ligandowi stymulującemu ten receptor. To atezolizumab, durwalumab i awelumab. Atezolizumab ma już rejestrację w USA, w Polsce czekamy na pembrolizumab i niwolumab. To jest zupełnie nowa grupa leków, bo one nie działają przeciwnowotworowo, ale uruchamiają układ immunologiczny chorego. To jest trochę tak, że przez nowotwór układ odpornościowy zostaje oślepiony. Dzięki lekom immunokompetentnym układ ten odzyskuje wzrok i zaczyna walczyć w rakiem. I walczy efektywnie.

W jakich sytuacjach immunoterapia jest najlepszym wyjściem?

Wszystkie leki ukierunkowane molekularnie dotyczyły praktycznie raka gruczołowego. A leki immunokompetentne działają także na raka płaskonabłonkowego. W USA pembrolizumab ma rejestrację do 1 linii leczenia u chorych, u których powyżej 50 procent komórek nowotworowych ma ekspresję liganda dla receptora programowanej śmierci – PDL-1. W 2 i kolejnych liniach leczenia efektywność pembrolizumabu i niwolumabu jest bardzo podobna i zdecydowanie lepsza wobec klasycznej chemioterapii. Atezolizumab uzyskał pozytywne wyniki w porównaniu z docetakselem. Mediana przeżycia zwiększyła się o ponad 3 miesiące, a przy dodatkowym zastosowaniu czynnika doboru jakim była ekspresja PDL-1 i stopień naciekania guza przez komórki układu immunologicznego, ta różnica wyniosła 12 miesięcy. A mówimy tylko o jednym szlaku hamowania receptora – PDL-1. Są jeszcze inne takie jak na przykład CTLA4 dobrze znany w leczeniu czerniaków, czy inne nowe o potencjalnym efekcie terapeutycznym jak TIM-3, LAG-3. Także przed tymi lekami jest przyszłość.

Jak bardzo jesteśmy opóźnieni jako kraj?

Tak jak wspomniałem, jako lekarze onkolodzy jesteśmy przygotowani. Znamy najnowsze doniesienia, wiemy co należy robić, jesteśmy merytorycznie przygotowani, ale sama procedura wprowadzenia leków do refundacji trwa bardzo długo. Proces decyzyjny jest bardzo długi (jeden z najdłuższych w Europie) i nie zawsze oparty wyłącznie o przesłanki merytoryczne. Dotyczy to zarówno leków ukierunkowanych molekularnie jak i leków immunokompetentnych. Być może powodem są zbyt niskie nakłady na ochronę zdrowia, ale chyba także pewne niezrozumienie decydentów sytuacji chorych na nowotwory. Świat idzie do przodu, nadchodzi era medycyny w pełni spersonalizowanej, medycyny szytej na miarę, leczenia odpowiednio dobieranego dla określonego chorego. Taka jest przyszłość, należy ją zaakceptować i dążyć do jak najpełniejszego dostępu do leków innowacyjnych dla naszych chorych. Należy również pamiętać, że leczenie to nie same leki, ale również warunki (w tym lokalowe) w których jest przeprowadzane. Mamy XXI wiek i warunki socjalne, w których przebywają chorzy ludzie powinny spełniać jego standardy, niestety w wielu przypadkach tak nie jest. Stąd naprawdę należałoby podjąć decyzję w jakim kierunku mamy zmierzać i jakie pilne inwestycje poczynić.
 
Redaktor naczelny:
dr hab. n. med. Jacek Mackiewicz - Oddział Onkologii Klinicznej i Doświadczalnej, Szpital Kliniczny im. H Święcickiego Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu 2. Katedra Biologii i Ochrony Środowiska Uniwersytet Medyczny w Poznaniu

Redaktor prowadzący:
dr n. med. Katarzyna Stencel - Oddział Chemioterapii, Klinika Onkologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
 
© 2017 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe