Wzrasta liczba badań genetycznych

O predyspozycjach genetycznych zachorowania na nowotwór jajnika, białku PARP oraz badaniach genetycznych mówi dr Małgorzata Stawicka-Niełacna z Centrum Genetyki Medycznej GENESIS.

Jaką rolę w raku jajnika odgrywają predyspozycje genetyczne?
Na poziomie rodowodowo – klinicznym, cechy dziedzicznej predyspozycji do raka jajnika - takie jak agregacja zachorowań wśród najbliższych krewnych, występowanie charakterystycznych cech klinicznych, czy współwystępowanie innych charakterystycznych typów nowotworów u pacjentki lub w rodzinie, można zaobserwować w 5-30 proc. przypadków raków jajnika w zależności od przyjętych kryteriów diagnostycznych.
Rak jajnika jest cechą kliniczną kilkunastu różnych zespołów dziedzicznej predyspozycji do nowotworów. Głównie związany jest Zespołem dziedzicznego raka piesi i jajnika (HBOC) lub Zespołem miejscowo-specyficznego raka jajnika (HOC) - ( odpowiadają za ok 75 procent dziedzicznych raków jajnika). Zespoły te związane są z występowaniem mutacji konstytucyjnych w genach BRCA1 i BRCA2. Częstość występowania tych mutacji w kolejno rozpoznawanych (nieselekcjonowanych ze względu na wywiad rodzinny i typ histologiczny) rakach jajnika szacowana jest na ok 15 proc., a w nieselekcjonowanych rakach jajnika typu surowiczego „high grade” nawet na 25 proc.
Znacznie rzadziej dziedziczny rak jajnika związany jest z zespołem dziedzicznego nie związanego z polipowatością raka jelita grubego - tzw. Zespół HNPCC lub Zespół Lyncha (ok 10 – 15 proc. dziedzicznych raków jajnika). W Zespole Lynch’a życiowe ryzyko raka jajnika szacowane jest na ok 8 proc. (populacyjne na 1,4 proc.) i jest znacznie niższe niż w Zespole HBOC BRCA zależnym (średnio ok 40 proc. i istotnie zależnym od tego czy mutacja jest w genie BRCA1 czy 2) podobnie różna jest charakterystyka kliniczna raków jajnika w w/w zespołach.
Czym różnią się klinicznie dziedziczne raki jajnika w Zespole HBOC BRCA zależnym od raków w Zespole Lynch’a?
Zespoły te same w sobie heterogenne maja zupełnie różne podłoże molekularne, pierwszy związany jest z mutacjami konstytucyjnymi w genie BRCA1 lub BRCA2 drugi z mutacjami w jednym z kilku znanych genów kompleksu naprawczego MMR lub ich regulatorach.
Raki jajnika BRCA zależne najczęściej rozpoznawane są w wysokich stadiach zaawansowania klinicznego (FIGO III/IV), najczęściej są to raki surowicze o wysokim stopniu morfologicznej złośliwości tzw. „high grade”, do zachorowania dochodzi średnio we wcześniejszym wieku niż w przypadkach sporadycznych, co nie jest jednak regułą. Obserwowane są dłuższe całkowite przeżycia 5-cio letnie, jednakże ryzyko zgonu po 5 latach dla raków jajnika BRCA1 zależnych i po ok 10 latach dla raków BRCA2 zależnych wydaje się być wyższe niż w przypadkach sporadycznych.
Inna charakterystykę kliniczna mają raki jajnika w Zespole Lynch’a. Obserwowany jest zdecydowanie młodszy wiek zachorowania, średnio 42-49 lat (raki jajnika sporadyczne 60-65 lat). Ok 80% zachorowań rozpoznawanych jest w I lub II stopniu FIGO (sporadyczne ok 30 proc.), częściej typ histologiczny jest nie – surowiczy i w ok 20 proc. przypadków występuje synchronicznie rak endometrium.
Jaką rolę w raku jajnika odgrywa białko PARP?
Białka PARP (Polimerazy poli ADP rybozy), z których najlepiej poznane jest białko PARP1 należy do białek podstawowego metabolizmu komórkowego, zlokalizowane jest w jądrze komórkowym i pełni liczne funkcje min. związane z modyfikacją białek zaangażowanych w transktypcję, proliferację, różnicowanie i śmierć komórek, przebudowę chromatyny, modyfikacje cytoszkieletu, odpowiedź na stres, zapalenie, niedokrwienie i inne. Jednak najistotniejszą w kontekście omawianego tematu funkcją białka PARP jest jego udział w procesach naprawczych pojedynczoniciowych uszkodzeń DNA. W komórkach funkcjonuje kilka uzupełniających się i działających w różnych sytuacjach systemów naprawiających uszkodzenia w DNA zarówno pojedynczoniciowe jak i podwójnieniciowe, za co odpowiedzialne są liczne kompleksy białkowe. Zaburzenie funkcji naprawczych w komórce przez uszkodzenie lub zablokowanie kluczowych dla nich białek prowadzi do nagromadzenia uszkodzeń DNA a w konsekwencji do śmierci komórki. Sytuacja taka jest pożądana w komórkach nowotworowych. Przykładem wykorzystania takiego zjawiska jest leczenie platynowrażliwego raka jajnika inhibitorami PARP-u (PARPi). W komórkach raka jajnika, w których doszło do mutacji konstytucyjnej w genie BRCA1 lub BRCA2 lub też ich dezakrywacji w komórkach nowotworowych w wyniku mutacji somatycznej, , metylacji promotora lub wygaszenia aktywności inną drogą uzyskując tzw. „fenotyp BRCAness”, dochodzi do zaburzenia naprawy podwójnieniciowych uszkodzeń DNA. Jeśli jednocześnie dojdzie do zablokowania białka PARP przez jego inhibitor np. Olaparyb, co wywoła niewydolności systemu naprawy pojedynczoniciowych uszkodzeń DNA, dojdzie do sytuacj tzw. sztucznie wywołanej letalności w komórce nowotworowej (ang. synthetic letality).
Czy obserwuje Pani wzrost liczby badań genetycznych w nowotworach?
W moim odczuciu tak, obserwuję i wzrost liczby wykonywanych badań genetycznych i większe zainteresowanie wśród pacjentów i lekarzy samym poradnictwem genetycznym w zakresie onkologii. Jest to na pewno związane z coraz większą dostępnością do wiedzy na ten temat i samych badań genetycznych, funkcjonowaniem w każdym wojewódzkim mieście, a często też w mniejszych miejscowościach specjalistycznych onkologicznych poradni genetycznych oraz funkcjonowaniem finansowanego przez Ministerstwo Zdrowia programu identyfikacji i nadzoru nad rodzinami wysokiego ryzyka nowotworów dziedzicznych. Z drugiej jednak strony biorąc pod uwagę dane epidemiologiczne zachorowalności nie jest to ciągle dostępność wystarczająca.