Zastosowanie leczenia skojarzonego lekami firmy Novartis Tafinlar® + Mekinist® przedłuża życie chorych na agresywną postać czerniaka
Autor: Andrzej Kordas
Data: 27.10.2015
Źródło: Novartis
25. września 2015 roku firma Novartis ogłosiła, że uaktualnione wyniki badania klinicznego III fazy COMBI-v wykazały statystycznie istotna poprawę przeżycia u chorych na czerniaka z przerzutami z obecnością mutacji BRAF V600E/K, leczonych w sposób skojarzony lekami Tafinlar® (dabrafenib) + Mekinist® (trametinib) w porównaniu z monoterapią wemurafenibem.
• Czerniak z przerzutami jest poważną, zagrażającą życiu chorobą, a wskaźniki przeżycia u chorych na zaawansowaną postać nowotworu są bardzo niskie
• Zgodnie z wynikami badania III fazy mediana przeżycia całkowitego u chorych na czerniaka z przerzutami z obecnością mutacji BRAF+ V600E/K leczonych lekami Tafinlar + Mekinist wyniosła 25,6 miesiąca
• W tym samym badaniu klinicznym III fazy skojarzenie Tafinlar + Mekinist statystycznie istotnie poprawiało też jakość życia związaną ze stanem zdrowia w porównaniu z monoterapią wemurafenibem
• Statystycznie istotna poprawa przeżycia po zastosowaniu leczenia skojarzonego Tafinlar + Mekinist w badaniu COMBI-v jest zgodna z przedstawionymi w tym roku na corocznym kongresie American Society of Clinical Oncology (ASCO) wynikami drugiego badania III fazy, COMBI-d, w którym również zastosowano ten sposób leczenia skojarzonego.
Czerniak z przerzutami jest najgroźniejszą, zagrażająca życiu postacią nowotworów złośliwych skóry. Tylko 1 na 5 chorych na czerniaka w zaawansowanym stadium przeżywa 5 lat od rozpoznania. Co roku na świecie rozpoznaje się około 200000 nowych zachorowań na czerniaka, a blisko u połowy chorych stwierdza się obecność mutacji genu BRAF. Obecność tej mutacji bada się przy użyciu testów molekularnych, a wynik badania ma kluczowe znaczenie w określaniu rokowania i zastosowania odpowiedniego leczenia.
Tafinlar i Mekinist są lekami ukierunkowanymi molekularnie, działającymi na różne kinazy należące do rodziny kinaz serynowo-treoninowych – odpowiednio BRAF i MEK1/2. Kinazy te wchodzą w skład szlaku przekazywania sygnałów komórkowych RAS/RAF/MEK/ERK, który odgrywa ważną rolę w rozwoju różnych nowotworów tym niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) i czerniaka. W dotychczasowych badaniach wykazano, że skojarzone zastosowanie leków Tafinlar i Mekinist spowalnia rozwój nowotworu skuteczniej niż inne leki podawane w monoterapii. Leczenie skojarzone tymi lekami jest obecnie przedmiotem programu badań klinicznych u chorych na różne rodzaje nowotworów w ośrodkach onkologicznych na całym świecie.
W sierpniu 2015 Komisja Europejska zarejestrowała Tafinlar + Mekinist do leczenia skojarzonego dorosłych chorych na nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600 w 28 krajach członkowskich oraz w Islandii, Norwegii i Lichtensteinie. W Stanach Zjednoczonych FDA zarejestrowała w 2014 roku leki Tafinlar + Mekinist do leczenia skojarzonego nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600E/K, oznaczonej testem zarejestrowanym przez FDA. W lipcu 2015 roku FDA uruchomiła procedurę przyspieszonej analizy w związku z wnioskiem o pełną rejestrację skojarzenia Tafinlar + Mekinist u chorych na czerniaka z przerzutami i z obecnością mutacji BRAF V600E/K.
Wyniki otwartego, dwuramiennego badania klinicznego III fazy COMBI-v pokazały, że leczenie skojarzone lekami Tafinlar + Mekinist pozwala na statystycznie istotne wydłużenie przeżycia w porównaniu z monoterapią wemurafenibem (mediana przeżycia dla leczenia skojarzonego 25,6 miesiąca vs 18,0 miesięcy; HR 0,66 [95% CI, 0,53-0,81], p<0,001). Odnotowano statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 34% u chorych otrzymujących leczenie skojarzone. W grupie chorych otrzymujących leczenie skojarzone Tafinlar + Mekinist analizy wykazały medianę przeżycia wolnego od progresji choroby (progression free survival, PFS) wynoszącą 12,6 miesiąca, całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) 65,6% i medianę czasu trwania odpowiedzi (duration of response, DoR) wynoszącą 13,8 miesiąca, natomiast w grupie chorych leczonych wemurafenibem w monoterapii parametry te wyniosły odpowiednio: PFS – 7,3 miesiąca, ORR – 52,8%, a mediana DoR – 8,5 miesiąca. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w grupie z leczeniem skojarzonym Tafinlar + Mekinist (≥30%) były: gorączka, nudności, biegunka i dreszcze. U chorych otrzymujących leczenie skojarzone częściej konieczne było modyfikowanie dawek leków w związku z wystąpieniem działań niepożądanych niż w grupie otrzymującej wemurafenib w monoterapii. W grupie otrzymującej leczenie skojarzone rzadziej niż u leczonych wemurafenibem odnotowano wysypkę (22% [n=76] vs 43% [n=149]); reakcje fotouczuleniowe (4% [n=13] vs 22% [n=78]); zespół ręka-stopa (4% [n=14] vs 25% [n=87]); brodawczaki skóry (2% [n=6] vs 23% [n=80]); raka płaskonabłonkowego i kolczysto komórkowego skóry (1% [n=5] vs 18% [n=63]) oraz nadmierne rogowacenie skóry (4% [n=15] vs 25% [n=86]). Z kolei działania niepożądane, które częściej występowały w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią wemurafenibem obejmowały: gorączkę (53% [n=184] vs 21% [n=73]) oraz epizody krwotoczne (18% [n=62] vs 7% [n=25]). Odsetek chorych, u których działania niepożądane były przyczyna całkowitego przerwania leczenia był podobny w obu grupach terapeutycznych: 13% (n=44) w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu z 12% (n=41) w grupie z monoterapią wemurafenibem.
Wyniki badania COMBI-v w zakresie jakości życia związanej ze stanem zdrowia (health-related quality of life) wykazały statystycznie istotną poprawę w grupie chorych otrzymujących leczenie skojarzone Tafinlar + Mekinist w porównaniu do monoterapii wemurafenibem. W grupie otrzymującej leczenie skojarzone odnotowano też poprawę ogólnego stanu zdrowia, funkcjonowania fizycznego i społecznego oraz złagodzenie objawów nowotworu, takich jak ból, bezsenność i zmniejszenie apetytu.
W materiale podkreślono, że bezpieczeństwo i skuteczność kliniczną leczenia skojarzonego oceniono dotychczas jedynie w zarejestrowanych wskazania.
Autorzy wyraźnie wskazali, że najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem skojarzonym Tafinlar + Mekinist obejmują: gorączkę, nudności, zmęczenie, wysypkę, dreszcze, biegunkę, bóle głowy, wymioty, nadciśnienie, bóle stawów, obrzęki obwodowe i kaszel. Częstość występowania i nasilenie gorączki zwiększa się w przypadku stosowania laku Mekinist w skojarzeniu z lekiem Tafinlar.
Ponadto podkreślono możliwość wystąpienia innych działań niepożądanych w trakcie leczenia skojarzonego Tafinlar + Mekinist, takich jak:
• nowotwory (skóry jak i w innych lokalizacjach),
• zwiększona częstość występowania i większe nasilenie krwawień, w niektórych przypadkach prowadzących do zgonu,
• zakrzepy w naczyniach krwionośnych kończyn górnych i dolnych, które mogą przemieścić się do płuc i prowadzić do zgonu,
• zaburzenia serca, w tym zawał mięśnia sercowego,
• ciężkie zaburzenia wzroku, mogące prowadzić do ślepoty,
• nowe lub nasilone objawy za strony płuc lub zaburzenia oddychania, obejmujące duszność lub kaszel,
• gorączka, czasami ciężka, która w niektórych przypadkach może prowadzić do dreszczy, znacznej utraty płynów (odwodnienia), zmniejszenia ciśnienia krwi, zawroty głowy lub zaburzenia czynności nerek,
• wysypka lub inne reakcje skórne, mogące wymagać hospitalizacja,
• zwiększenie stężenia glukozy w surowicy krwi lub nasilenie cukrzycy,
• rozpad krwinek czerwonych u chorych z niedoborem enzymu G6PD, co może prowadzić do niedokrwistości hemolitycznej,
• uszkodzenie płodu w przypadku leczenia ciężarnych, Tafinlar może dodatkowo prowadzić do braku skuteczności leków antykoncepcyjnych.
Należy podkreślić, że przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć stan mutacji w genie BRAF, ponieważ u chorych bez tej mutacji i z mutacją RAS zastosowanie inhibitora BRAF może zwiększyć ryzyko nasilenia proliferacji.
• Zgodnie z wynikami badania III fazy mediana przeżycia całkowitego u chorych na czerniaka z przerzutami z obecnością mutacji BRAF+ V600E/K leczonych lekami Tafinlar + Mekinist wyniosła 25,6 miesiąca
• W tym samym badaniu klinicznym III fazy skojarzenie Tafinlar + Mekinist statystycznie istotnie poprawiało też jakość życia związaną ze stanem zdrowia w porównaniu z monoterapią wemurafenibem
• Statystycznie istotna poprawa przeżycia po zastosowaniu leczenia skojarzonego Tafinlar + Mekinist w badaniu COMBI-v jest zgodna z przedstawionymi w tym roku na corocznym kongresie American Society of Clinical Oncology (ASCO) wynikami drugiego badania III fazy, COMBI-d, w którym również zastosowano ten sposób leczenia skojarzonego.
Czerniak z przerzutami jest najgroźniejszą, zagrażająca życiu postacią nowotworów złośliwych skóry. Tylko 1 na 5 chorych na czerniaka w zaawansowanym stadium przeżywa 5 lat od rozpoznania. Co roku na świecie rozpoznaje się około 200000 nowych zachorowań na czerniaka, a blisko u połowy chorych stwierdza się obecność mutacji genu BRAF. Obecność tej mutacji bada się przy użyciu testów molekularnych, a wynik badania ma kluczowe znaczenie w określaniu rokowania i zastosowania odpowiedniego leczenia.
Tafinlar i Mekinist są lekami ukierunkowanymi molekularnie, działającymi na różne kinazy należące do rodziny kinaz serynowo-treoninowych – odpowiednio BRAF i MEK1/2. Kinazy te wchodzą w skład szlaku przekazywania sygnałów komórkowych RAS/RAF/MEK/ERK, który odgrywa ważną rolę w rozwoju różnych nowotworów tym niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) i czerniaka. W dotychczasowych badaniach wykazano, że skojarzone zastosowanie leków Tafinlar i Mekinist spowalnia rozwój nowotworu skuteczniej niż inne leki podawane w monoterapii. Leczenie skojarzone tymi lekami jest obecnie przedmiotem programu badań klinicznych u chorych na różne rodzaje nowotworów w ośrodkach onkologicznych na całym świecie.
W sierpniu 2015 Komisja Europejska zarejestrowała Tafinlar + Mekinist do leczenia skojarzonego dorosłych chorych na nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600 w 28 krajach członkowskich oraz w Islandii, Norwegii i Lichtensteinie. W Stanach Zjednoczonych FDA zarejestrowała w 2014 roku leki Tafinlar + Mekinist do leczenia skojarzonego nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600E/K, oznaczonej testem zarejestrowanym przez FDA. W lipcu 2015 roku FDA uruchomiła procedurę przyspieszonej analizy w związku z wnioskiem o pełną rejestrację skojarzenia Tafinlar + Mekinist u chorych na czerniaka z przerzutami i z obecnością mutacji BRAF V600E/K.
Wyniki otwartego, dwuramiennego badania klinicznego III fazy COMBI-v pokazały, że leczenie skojarzone lekami Tafinlar + Mekinist pozwala na statystycznie istotne wydłużenie przeżycia w porównaniu z monoterapią wemurafenibem (mediana przeżycia dla leczenia skojarzonego 25,6 miesiąca vs 18,0 miesięcy; HR 0,66 [95% CI, 0,53-0,81], p<0,001). Odnotowano statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 34% u chorych otrzymujących leczenie skojarzone. W grupie chorych otrzymujących leczenie skojarzone Tafinlar + Mekinist analizy wykazały medianę przeżycia wolnego od progresji choroby (progression free survival, PFS) wynoszącą 12,6 miesiąca, całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) 65,6% i medianę czasu trwania odpowiedzi (duration of response, DoR) wynoszącą 13,8 miesiąca, natomiast w grupie chorych leczonych wemurafenibem w monoterapii parametry te wyniosły odpowiednio: PFS – 7,3 miesiąca, ORR – 52,8%, a mediana DoR – 8,5 miesiąca. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w grupie z leczeniem skojarzonym Tafinlar + Mekinist (≥30%) były: gorączka, nudności, biegunka i dreszcze. U chorych otrzymujących leczenie skojarzone częściej konieczne było modyfikowanie dawek leków w związku z wystąpieniem działań niepożądanych niż w grupie otrzymującej wemurafenib w monoterapii. W grupie otrzymującej leczenie skojarzone rzadziej niż u leczonych wemurafenibem odnotowano wysypkę (22% [n=76] vs 43% [n=149]); reakcje fotouczuleniowe (4% [n=13] vs 22% [n=78]); zespół ręka-stopa (4% [n=14] vs 25% [n=87]); brodawczaki skóry (2% [n=6] vs 23% [n=80]); raka płaskonabłonkowego i kolczysto komórkowego skóry (1% [n=5] vs 18% [n=63]) oraz nadmierne rogowacenie skóry (4% [n=15] vs 25% [n=86]). Z kolei działania niepożądane, które częściej występowały w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią wemurafenibem obejmowały: gorączkę (53% [n=184] vs 21% [n=73]) oraz epizody krwotoczne (18% [n=62] vs 7% [n=25]). Odsetek chorych, u których działania niepożądane były przyczyna całkowitego przerwania leczenia był podobny w obu grupach terapeutycznych: 13% (n=44) w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu z 12% (n=41) w grupie z monoterapią wemurafenibem.
Wyniki badania COMBI-v w zakresie jakości życia związanej ze stanem zdrowia (health-related quality of life) wykazały statystycznie istotną poprawę w grupie chorych otrzymujących leczenie skojarzone Tafinlar + Mekinist w porównaniu do monoterapii wemurafenibem. W grupie otrzymującej leczenie skojarzone odnotowano też poprawę ogólnego stanu zdrowia, funkcjonowania fizycznego i społecznego oraz złagodzenie objawów nowotworu, takich jak ból, bezsenność i zmniejszenie apetytu.
W materiale podkreślono, że bezpieczeństwo i skuteczność kliniczną leczenia skojarzonego oceniono dotychczas jedynie w zarejestrowanych wskazania.
Autorzy wyraźnie wskazali, że najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem skojarzonym Tafinlar + Mekinist obejmują: gorączkę, nudności, zmęczenie, wysypkę, dreszcze, biegunkę, bóle głowy, wymioty, nadciśnienie, bóle stawów, obrzęki obwodowe i kaszel. Częstość występowania i nasilenie gorączki zwiększa się w przypadku stosowania laku Mekinist w skojarzeniu z lekiem Tafinlar.
Ponadto podkreślono możliwość wystąpienia innych działań niepożądanych w trakcie leczenia skojarzonego Tafinlar + Mekinist, takich jak:
• nowotwory (skóry jak i w innych lokalizacjach),
• zwiększona częstość występowania i większe nasilenie krwawień, w niektórych przypadkach prowadzących do zgonu,
• zakrzepy w naczyniach krwionośnych kończyn górnych i dolnych, które mogą przemieścić się do płuc i prowadzić do zgonu,
• zaburzenia serca, w tym zawał mięśnia sercowego,
• ciężkie zaburzenia wzroku, mogące prowadzić do ślepoty,
• nowe lub nasilone objawy za strony płuc lub zaburzenia oddychania, obejmujące duszność lub kaszel,
• gorączka, czasami ciężka, która w niektórych przypadkach może prowadzić do dreszczy, znacznej utraty płynów (odwodnienia), zmniejszenia ciśnienia krwi, zawroty głowy lub zaburzenia czynności nerek,
• wysypka lub inne reakcje skórne, mogące wymagać hospitalizacja,
• zwiększenie stężenia glukozy w surowicy krwi lub nasilenie cukrzycy,
• rozpad krwinek czerwonych u chorych z niedoborem enzymu G6PD, co może prowadzić do niedokrwistości hemolitycznej,
• uszkodzenie płodu w przypadku leczenia ciężarnych, Tafinlar może dodatkowo prowadzić do braku skuteczności leków antykoncepcyjnych.
Należy podkreślić, że przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć stan mutacji w genie BRAF, ponieważ u chorych bez tej mutacji i z mutacją RAS zastosowanie inhibitora BRAF może zwiększyć ryzyko nasilenia proliferacji.
