Stosowanie leku prokinetycznego (itoprydu) w połączeniu z inhibitorami pompy protonowej w leczeniu choroby refluksowej przełyku. Badanie obserwacyjne

Celem badania było poznanie schematów terapeutycznych stosowanych przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej (POZ) w leczeniu choroby refluksowej przełyku (ChRP), ze szczególnym uwzględnieniem terapii łączonej inhibitorami pompy protonowej (proton pump inhibitors – PPI) z lekiem zawierającym itopryd – Prokit. Ocenie poddano miejsce itoprydu w terapii oraz wpływ terapii łączonej na występowanie i zmianę nasilenia objawów ChRP.

Autorzy:

• Agnieszka Mastalerz-Migas z Katedry i Zakładu Medycyny Rodzinnej Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu,
• Ewa Małecka-Wojciesko z Kliniki Chorób Przewodu Pokarmowego, Katedry Gastroenterologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.

Wprowadzenie

Choroba refluksowa przełyku (ChRP) jest chorobą przewlekłą, przebiegającą z okresami zaostrzeń i remisji, negatywnie wpływającą na jakość życia pacjentów [1, 2]. Częstość występowania ChRP w Europie sięga 25%, a w Polsce może dochodzić nawet do 36%. Jest to druga, po bólu brzucha, najczęstsza przyczyna wizyt ambulatoryjnych pacjentów [2]. Nieleczona ChRP powoduje obniżenie jakości życia, a u pacjentów z częstymi objawami także zmniejszenie produktywności i aktywności fizycznej. Może prowadzić również do bardzo poważnych powikłań, takich jak zwężenie przełyku czy rak gruczołowy przełyku [1, 2]. U pacjentów może też występować zespół nakładania ChRP i dyspepsji czynnościowej [1]. Pacjenci z ChRP są zwykle leczeni ambulatoryjnie przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej (POZ). Podstawę leczenia ChRP stanowią leki przeciwsekrecyjne – inhibitory pompy protonowej (proton pump inhibitors – PPI), jednak u ok. 80% pacjentów dolegliwości powracają w ciągu roku, nawet po zakończonej sukcesem terapii [1]. Uzupełnieniem leczenia mogą być leki prokinetyczne, które stymulują perystaltykę przewodu pokarmowego, zwiększają napięcie dolnego zwieracza przełyku oraz przyspieszają opróżnianie żołądka i skracają czas pasażu jelitowego. Konsekwencją ich działania jest zmniejszenie liczby epizodów refluksu [1, 3].

Itopryd to substancja czynna o działaniu prokinetycznym, której mechanizm działania może zwiększyć skuteczność leczenia ChRP [1, 3]. Do jego zalet należy selektywne i obwodowe działanie, co przekłada się na dobry profil bezpieczeństwa [3]. Itopryd blokuje obwodowe receptory dopaminowe D2 i hamuje aktywność acetylocholinesterazy przy braku powinowactwa do innych receptorów (np. 5-HT4 w sercu – brak powikłań kardiologicznych) oraz nie przenika przez barierę krew–mózg, dzięki czemu jego zastosowanie nie jest obarczone objawami pozapiramidowymi, występowaniem zespołu neuroleptycznego, a hiperprolaktynemia jest niezbyt częstym zjawiskiem [1, 3, 4]. Dodatkowo jego metabolizm odbywa się poza układem cytochromu P450, co ogranicza ryzyko interakcji lekowych i spożywczych [1]. W dotychczasowych badaniach wykazano, że zastosowanie terapii łączonej PPI z itoprydem poprawia skuteczność leczenia ChRP i zmniejsza liczbę nawrotów objawów [1].

Cel pracy

Celem badania było poznanie schematów terapeutycznych stosowanych przez lekarzy POZ w leczeniu ChRP, ze szczególnym uwzględnieniem terapii łączonej PPI z lekiem zawierającym itopryd – Prokit. Ocenie poddano miejsce itoprydu w terapii oraz wpływ terapii łączonej na występowanie i zmianę nasilenia objawów ChRP.

Materiał i metody

Badanie miało charakter nieinterwencyjny i było przeprowadzone przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej (POZ) z obszaru całego kraju. Do badania byli włączani pełnoletni pacjenci z ChRP, u których przed włączeniem do obserwacji lekarz podjął niezależną decyzję o zastosowaniu terapii łączonej PPI z lekami prokinetycznymi. Wszyscy pacjenci zostali ustnie zapoznani z formularzem świadomej zgody oraz pouczeni o konieczności zgłaszania wszelkich podejrzeń działań niepożądanych.

W badaniu stosowano ankietę badacza oraz kwestionariusz dla pacjenta. Ankieta badacza była wypełniana przez badacza jeden raz w ciągu trwania badania. Kwestionariusz dla pacjenta składał się z trzech części odpowiadających trzem kolejnym wizytom pacjenta: kwestionariusza wywiadu wypełnianego podczas pierwszej wizyty pacjenta w gabinecie, części kwestionariusza wypełnianej podczas wizyty II, po ok. 5 tygodniach (±7 dni) od wizyty I (zależnie od decyzji lekarza), oraz kwestionariusza wywiadu wypełnianego podczas wizyty III, po ok. 10 tygodniach od wizyty I. Na podstawie wywiadu z pacjentem lekarz gromadził informacje dotyczące: występowania i nasilenia objawów ChRP (objawy oceniano w skali od 0 – brak objawu, do 5 – duże nasilenie), przeprowadzonej dotychczas diagnostyki, chorób i stanów towarzyszących oraz dotychczasowego postępowania farmakologicznego.

Wyniki

Do badania włączono 7561 pacjentów: 4456 kobiet (58,9%) oraz 3105 mężczyzn (41,1%) w wieku od 18 do 96 lat (M = 53,74, SD ±15,93) ze wskaźnikiem masy ciała (body mass index – BMI) w dniu wizyty I od 13,84 do 55,44 (M = 27,30; SD ±4,41). Ponad połowę pacjentów stanowili mieszkańcy wsi (26,1%) i małych miast < 50 tys. mieszkańców (23%). W 2702 przypadkach (35,7%) diagnozę ChRP postawiono na wizycie przed włączeniem do badania na podstawie wywiadu i w razie potrzeby – badania endoskopowego zgodnie z wytycznymi Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii. We wszystkich trzech wizytach w badaniu wzięło udział 6810 pacjentów (90,1%). U jednego pacjenta odnotowano oraz zaraportowano biegunkę jako działanie niepożądane zastosowanej terapii, pacjent ten nie kontynuował badania.

Wizyta I

U większości pacjentów ChRP została rozpoznana na podstawie wywiadu. Część chorych miała wykonane już wcześniej badania dodatkowe, głównie gastroduodenoendoskopię. Wśród stanów i chorób towarzyszących najczęściej u pacjentów występowały: palenie tytoniu (30,4%), otyłość (28,2%), silny stres (27,8%), cukrzyca (21,3%). Podczas wizyty I największe nasilenie odnotowano dla następujących objawów choroby: zgaga, uczucie pieczenia za mostkiem, dyskomfort w nadbrzuszu, cofanie się treści żołądkowej do przełyku oraz wymioty. Średnie nasilenie objawów wynosiło powyżej 2 punktów w skali od 0 do 5, a wartość mediany wynosiła 3 punkty (dla zgagi/uczucia pieczenia za mostkiem) bądź 2 (dla pozostałych objawów). W 4358 przypadkach (57,6%) pacjenci byli wcześniej leczeni, w 3203 przypadkach (42,4%) terapię rozpoczęto dopiero na wizycie I.

Wizyta II

Podczas wizyty II wartość średnia nasilenia poszczególnych objawów nie przekraczała 1. Największe nasilenie odnotowano dla zgagi/uczucia pieczenia za mostkiem, ze średnim nasileniem 0,97 i medianą wynoszącą 1 punkt. W przypadku pozostałych objawów mediana wynosiła 0, a chrypka w ogóle nie występowała. W 6246 przypadkach (87,7%) zdecydowano o kontynuacji dotychczasowego leczenia, w 880 przypadkach (12,3%) wprowadzono zmianę prowadzonej terapii. W 417 przypadkach przyczyną modyfikacji leczenia było zmniejszenie nasilenia objawów, w związku z czym zmniejszono ilości leków lub dawek (47,4%), w 385 przypadkach odnotowano tendencję odwrotną, czyli konieczność zintensyfikowania terapii poprzez zwiększenie ilości leków lub dawek (43,8%), natomiast w 95 przypadkach (1,3%) powód był inny. Zdecydowana większość pacjentów tolerowała terapię bardzo dobrze lub dobrze (tolerancja terapii: bardzo dobra – 55% pacjentów, dobra – 31,8%, umiarkowana – 9,2%, zła – 3,6%, bardzo zła – 0,3%).

Wizyta III

Podczas wizyty III stopień nasilenia wszystkich objawów nie przekraczał wartości 0,5. Tylko dla trzech objawów: obydwu przełykowych (zgaga oraz cofanie się treści żołądkowej do przełyku) oraz dyskomfortu w nadbrzuszu, górny kwartyl wynosił 1. W 5319 przypadkach (76,7%) zdecydowano o kontynuacji dotychczasowego leczenia, w 1615 przypadkach (23,3%) wprowadzono zmianę prowadzonej terapii. W 1339 przypadkach modyfikacja leczenia była spowodowana zmniejszeniem nasilenia objawów, w związku z czym zmniejszono ilości leków lub dawek (82,9%), w 181 przypadkach odnotowano tendencję odwrotną, czyli konieczność zintensyfikowania terapii poprzez zwiększenie ilości leków lub dawek (11,2%), natomiast w 119 przypadkach (7,4%) powód modyfikacji terapii był inny. Zmiany stosowanego leczenia podczas trwania całego badania podsumowano w tabeli 1.

Zmiany w nasileniu objawów

Średnie nasilenie objawów zgłaszanych przez pacjentów na poszczególnych wizytach przedstawia tabela 2.

Dla zgagi i uczucia pieczenia za mostkiem odnotowano istotny spadek nasilenia objawu pomiędzy wszystkimi trzema pomiarami, na poziomie p < 0,001 (ryc. 1). Dla cofania się treści żołądkowej do przełyku odnotowano istotny spadek nasilenia objawu pomiędzy wszystkimi trzema pomiarami, na poziomie p < 0,001 (ryc. 2). Dla chrypki odnotowano istotny spadek nasilenia objawu pomiędzy pomiarem III i I oraz II i I, na poziomie p < 0,001. Różnica między pomiarem II i III nie była istotna statystycznie – objaw nie występował u badanych osób (ryc. 3). Dla kaszlu odnotowano istotny spadek nasilenia objawu pomiędzy wszystkimi trzema pomiarami, na poziomie p < 0,001 (ryc. 4). Dla świszczącego oddechu odnotowano istotny spadek nasilenia objawu pomiędzy wszystkimi trzema pomiarami – pomiarem III i I oraz II i I na poziomie p < 0,001 oraz między pomiarem III i II na poziomie p = 0,027. Dla bólu w klatce piersiowej odnotowano istotny spadek nasilenia objawu pomiędzy wszystkimi trzema pomiarami, na poziomie p < 0,001 (ryc. 5).

Dla innych objawów pozaprzełykowych odnotowano istotny spadek nasilenia pomiędzy pomiarem III i I (p < 0,001) oraz II i I (p = 0,001). Różnica między pomiarem II i III nie była istotna statystycznie.

Dla nudności odnotowano istotny spadek nasilenia objawu pomiędzy wszystkimi trzema pomiarami, na poziomie p < 0,001 (ryc. 6). Dla dyskomfortu w nadbrzuszu odnotowano istotny spadek nasilenia objawu pomiędzy wszystkimi trzema pomiarami, na poziomie p < 0,001 (ryc. 7). Dla bólu w nadbrzuszu odnotowano istotny spadek nasilenia objawu pomiędzy wszystkimi trzema pomiarami, na poziomie p < 0,001 (ryc. 8). Dla odbijania odnotowano istotny spadek nasilenia objawu pomiędzy wszystkimi trzema pomiarami, na poziomie p < 0,001 (ryc. 9). Dla wymiotów odnotowano istotny spadek nasilenia objawu pomiędzy pomiarem III i I oraz II i I, na poziomie p < 0,001. Różnica między pomiarem II i III nie była istotna statystycznie – objaw nie występował u badanych osób.

Dla innych objawów dyspeptycznych analiza statystyczna nie wykazała jednoznacznie różnic pomiędzy wizytami.

Tolerancja leczenia

Zdecydowana większość pacjentów tolerowała terapię bardzo dobrze lub dobrze (tolerancja terapii: bardzo dobra – 74,4% pacjentów, dobra – 21,2%, umiarkowana – 3,9%, zła – 0,3%, bardzo zła – 0,2%). Ocenę tolerancji terapii na wizycie II i III przedstawiono na rycinie 10.

Analiza danych z ankiety badacza

W badaniu wzięło udział 757 badaczy. Ponad 1/3 (34%) badaczy miała staż pracy w POZ wynoszący 21 lat lub więcej. Drugą najliczniejszą grupę stanowili badacze ze stażem w POZ od roku do 5 lat (20,9%). Ponad 40% lekarzy wskazało, że ich główne miejsce pracy znajduje się w mieście liczącym ponad 100 tys. mieszkańców. Jedynie 14,8% badaczy prowadzi praktykę POZ na wsiach. W ramach praktyki POZ 81,9% lekarzy wskazało, że przyjmują powyżej 91 pacjentów tygodniowo, 13,7% 61–90 pacjentów. U niemal połowy badaczy (47,7%) pacjentów z ChRP było 11–20 tygodniowo, a u 27,9% badaczy do 10 tygodniowo.

Na pytanie o liczbę pacjentów z ChRP leczonych PPI niemal po 30% badanych udzieliło jednej z trzech odpowiedzi: 5–10 tygodniowo, 11–15 tygodniowo i powyżej 15 tygodniowo. Średni czas, na jaki lekarze zalecają pacjentom przyjmowanie PPI, to najczęściej 8–12 tygodni oraz 4–6 miesięcy (odpowiednio 33,2% oraz 32,6%), a 26% zaleca lek na 7 miesięcy lub dłużej. Lekami najczęściej wybieranymi spośród PPI są esomeprazol (76,4%) i pantoprazol (72,5%). Najrzadziej wybieranym lekiem z tej grupy jest rabeprazol. Famotydynę wykorzystuje w terapii 35,1% badaczy. Spośród leków zobojętniających kwas solny i osłaniających błonę śluzową najczęściej lekarze wskazywali kwas alginowy. Wśród badaczy 95,4% wykorzystuje w terapii ChRP itopryd. Wśród odpowiedzi „inne” wskazywano m.in. kwas chondroitynosiarkowy z kwasem hialuronowym, trimebutynę, bizmut czy ziołolecznictwo (ryc. 11).

Sytuacje, w których lekarze najczęściej włączają leki prokinetyczne u pacjentów z ChRP to terapia skojarzona z PPI (90,5%) i występowanie objawów dyspeptycznych (65,7%). 26,6% lekarzy wskazało, że stosuje leki prokinetyczne w monoterapii ChRP, a 12,4% stosuje tę grupę leków rutynowo u wszystkich pacjentów z tym schorzeniem. Inne sytuacje to m.in.: nieskuteczność PPI, przeciwwskazania oraz zła tolerancja tej grupy leków, gastropatia cukrzycowa, refluks żółciowy, towarzyszący zespół jelita drażliwego, dyspepsja (zespół poposiłkowy) (ryc. 12).

Wnioski

Badania wskazują, że terapia ChRP prowadzona jedynie przy zastosowaniu leków przeciwwydzielniczych może nie być skuteczna u wszystkich pacjentów. Itopryd jako prokinetyk stanowi cenne uzupełnienie leczenia [1, 3]. Znane są wyniki badań wskazujące na zasadność łączenia w terapii ChRP itoprydu z PPI. Kumar i wsp. (2014) badali skuteczność terapii łączonej rabeprazolem w dawce 20 mg z itoprydem lub domperidonem u 70 pacjentów z ChRP. Pod koniec 8. tygodnia badania złagodzenie objawów klinicznych i ustąpienie zmian endoskopowych były korzystniejsze w przypadku kombinacji itopryd i rabeprazol niż domperidon i rabeprazol [5]. Autorzy wskazują, że połączenie PPI i itoprydu pozwala zmniejszyć wydzielanie żołądkowe, a także łagodzić zaburzenia motoryczne górnego odcinka przewodu pokarmowego. Kolejne badanie o tej tematyce przeprowadzili Lixia i wsp (2016). W grupie 72 pacjentów z ChRP badali skuteczność stosowania PPI wraz z itoprydem. Odsetek remisji klinicznych ChRP dla esomeprazolu i itoprydu był wyższy niż w grupie z domperidonem, a itopryd nie powodował istotnych działań niepożądanych [6]. Połączenie pantoprazolu z itoprydem okazało się skuteczniejsze w łagodzeniu objawów ChRP niż sam pantoprazol. Wykazali to Kumar i wsp. w badaniu z 2016 r. Redukcja objawów była istotnie większa w wyniku podania pantoprozolu z itoprydem – 74,5% (4,2 ±1,6) niż samego pantaprozolu – 62,5% (6,4 ±1,1). Co więcej, występowanie działań niepożądanych było rzadsze w grupie stosującej terapię skojarzoną (pantoprazol i itopryd) w porównaniu z grupą leczoną samym pantoprazolem (22% vs 30%, p = 0,172) [7].

Coraz częściej spotykanym zjawiskiem jest oporność na PPI. Zdarza się oporność ChRP na leczenie nawet podwójną standardową dawką PPI stosowaną przez 8 tygodni. Powodem może być nieprzestrzeganie przez pacjentów zaleceń lekarskich co do przyjmowania leków z tej grupy. Dlatego warto rozważyć zastosowanie w leczeniu ChRP leku prokinetycznego nowszej generacji, jakim jest itopryd. Jego skuteczność w tym wskazaniu wynika z mechanizmów działania: pobudzanie błony mięśniowej przewodu pokarmowego pośrednio powoduje zwiększenie ciśnienia w dolnym zwieraczu przełyku, wpływa hamująco na przemijającą relaksację dolnego zwieracza przełyku, co łącznie przyspiesza opróżnianie żołądka i skraca czas pasażu przez jelita. Itopryd nie przechodzi przez barierę krew–mózg, a przez to nie oddziałuje na ośrodkowy układ nerwowy, nie ma właściwości arytmogennych, nie wchodzi w interakcje z innymi lekami, dzięki czemu jest bezpieczny i dobrze tolerowany przez pacjentów z objawami ChRP [8].

Do opisywanego badania włączono 7561 pacjentów, z czego 64,3% miało już wcześniej zdiagnozowaną ChRP na podstawie wywiadu lekarskiego i/lub gastroskopii. Najczęściej występującymi stanami i chorobami towarzyszącymi były: palenie tytoniu, otyłość, silny stres oraz cukrzyca. 42,4% pacjentów nie było wcześniej leczonych. Na początku obserwacji największe nasilenie odnotowano dla następujących objawów ChRP: zgagi, uczucia pieczenia za mostkiem, dyskomfortu w nadbrzuszu, cofania się treści żołądkowej do przełyku oraz wymiotów. Podczas wizyty I wszystkim pacjentom zalecono itopryd. Najczęściej wybieranymi przez lekarzy lekami z grupy PPI w leczeniu ChRP w terapii łączonej z itoprydem były: esomeprazol, pantoprazol oraz omeprazol. W toku trzech wizyt zaobserwowano złagodzenie wszystkich objawów ChRP wyrażone zmniejszeniem ich nasilenia (dla większości z nich odnotowana zmiana pomiędzy wszystkimi wizytami była istotna statystycznie). Pacjenci zaobserwowali znaczne zmniejszenie nasilenia: zgagi, uczucia pieczenia za mostkiem, cofania się treści żołądkowej do przełyku, suchego kaszlu, bólu w klatce piersiowej, nudności, dyskomfortu w nadbrzuszu, bólu w nadbrzuszu, odbijania, chrypki, wymiotów, a także świszczącego oddechu i innych objawów pozaprzełykowych. Zastosowana terapia łączona (PPI i itopryd) była także wysoko oceniana pod kątem tolerancji przez większość pacjentów – na wizycie III 95,6% pacjentów oceniło ją jako bardzo dobrą i dobrą.

Piśmiennictwo

1. Janiak M. Leki prokinetyczne w terapii zespołów nakładania GERD i dyspepsji czynnościowej. Medycyna po Dyplomie 03/2020. https://podyplomie.pl/medycyna /34138,leki-prokinetyczne-w-terapii-zespolow-naklada nia-gerd-i-dyspepsji-czynnosciowej. Dostęp: 4.12.2023.

2. Świdnicka‑Siergiejko A, Marek T, Waśko-Czopnik D i wsp. Postępowanie diagnostyczno‑terapeutyczne w chorobie refluksowej przełyku. Konsensus Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii 2022. Medycyna Praktyczna 6/2022. https://www.mp.pl/gastrologia/ wytyczne/299487,postepowanie-diagnostyczno-tera peutyczne-w-chorobie-refluksowej-przelyku-konsens us-ptg-2022.

3. Mulak A. Leki prokinetyczne w Polsce – kiedy i jak stosować? Gastroenterologia Kliniczna 2014; 6: 134-142.

4. Charakterystyka produktu leczniczego – Prokit.

5. Kumar R, Singh B, Sharma P. Comparative evaluation of itopride and domperidone in gastroesophageal reflux disease. Int J Basic Clin Pharmacol 2014; 3: 437-441.

6. Lixia C, Banjun B, Song i wsp. Clinical curative effect observation and nursing experience of treatment of gastroesophageal reflux disease with esomeprazole combined with itopride. Acta Medica Mediterranea 2016; 32: 1173.

7. Kumar BT, Mamatha KR, Nagesh NS i wsp. A comparative prospective study to assess the clinical efficacy and safety of pantoprazole monotherapy versus pantoprazole and itopride dual therapy in patients with gastroesophageal reflux disease in a tertiary care hospital. Int J Basic Clin Pharmacol 2016; 5: 1953-1957.

8. Krzywińska M, Małecka-Panas E. Indywidualizacja i optymalizacja terapii choroby refluksowej przełyku. Terapia 2020; 12: 74-80.