Reumatoidalne zapalenie stawów i śródmiąższowa choroba płuc: zarządzanie złożonymi chorobami współistniejącymi
Liczba starszych dorosłych osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) rośnie, częściowo z powodu dłuższej oczekiwanej długości życia, a częściowo z powodu lepszej opieki nad RZS i chorobami współistniejącymi. Ponadto u większej liczby pacjentów rozpoznaje się RZS w starszym wieku, a wraz z wiekiem doświadczają wzrostu chorób współistniejących, w tym chorób płuc.
RZS w chwili wystąpienia często dzieli się na kategorie według wieku, przy czym RZS o wczesnym początku (YORA) rozpoznaje się w wieku <60 lat, a RZS o późnym początku (LORA) rozpoznano w wieku ≥60 lat. Powikłania i nadżerki stawów zwykle nasilają się wraz z wiekiem. Przegląd przeprowadzony przez naukowców ma na celu zbadanie, w jakim stopniu ILS występuje u osób z RZS i jakie są konsekwencje kliniczne u starszych pacjentów. Jest to ważne nie tylko ze względu na wzrost częstości występowania RZS i ILD u osób starszych, ale także dlatego, że choroby współistniejące są związane z gorszymi wynikami terapii.
Szacunkowa częstość występowania ILD związanej z RZS (RA-ILD) waha się od 1% do nawet 58%, w zależności od metodyki badania i populacji. Ryzyko rozwoju ILD u chorych na RZS w ciągu całego życia wynosi od 6% do 15 %, a ILD może poprzedzać rozwój objawów stawowych. Chociaż RA-ILD występuje częściej u kobiet, RA-ILD występuje dwukrotnie częściej u mężczyzn, z powodów, które nie są jeszcze wyjaśnione.
Jaki jest związek między RZS a chorobą płuc?
Starzenie się wiąże się ze zmianami w strukturze i funkcjonowaniu płuc.
Chociaż wszystkie elementy płuc są zaangażowane w RZS, najczęstszym zajęciem płuc jest ILD. Czynniki ryzyka rozwoju RA-ILS to płeć męska, starszy wiek, LORA i dłuższy czas trwania choroby.
Diagnozowanie ILD-RA
Nie ma specjalnego narzędzia ani programu diagnostycznego badania przesiewowego ILD-RA. Według naukowców badania przesiewowe w kierunku objawów ze strony układu oddechowego powinny być częścią obserwacji w RZS i odwrotnie, pacjentów z ILD należy oceniać pod kątem potencjalnego zajęcia ogólnoustrojowego.
Diagnoza ILD-RA może być trudna, a w diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę infekcję, a także polekowe zapalenie płuc. Wirus SARS-CoV-2 (COVID-19) daje ciężkie objawy ze strony układu oddechowego, a pacjenci z chorobą reumatyczną są szczególnie podatni na zakażenie, więc COVID-19 należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej.
Diagnozy różnicowe obejmują:
- Leki toksyczne dla płuc,
- Infekcje,
- Rozstrzenie oskrzeli,
- Przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP),
- Zastoinową niewydolność serca (CHF),
- Wysięk opłucnowy,
- Nowotwory złośliwe (np. rak płuc, chłoniak),
- Ostre zaostrzenia RA-ILD,
- Miąższowe choroby płuc związane z paleniem,
- Guzki reumatoidalne,
- COVID-19.
Badacze nakreślają typowe objawy RA-ILD, zwracając uwagę, że najczęstszymi objawami są: duszność wysiłkowa i kaszel bezproduktywny. Poniżej wymieniono typowe wyniki badania fizykalnego.
- Tachypnea i bibasilarne trzaski wdechowe,
- Sinica, obrzęk, objawy nadciśnienia płucnego (PH) w zaawansowanych stadiach choroby,
- Restrykcyjna wada oddechowa z redukcją TLC i FVC w tekstach czynnościowych płuc (z lub bez zmniejszoną zdolnością płucnej do dyfuzji tlenku węgla [DLCO]),
- DLCO jest „wysoce predykcyjny” w odniesieniu do obecności ILD.
Nieprawidłowa czynność płuc może obejmować desaturację tlenu podczas 6-minutowego testu marszu (6MWT), przy czym desaturacja <88% wiąże się z gorszym rokowaniem i potencjalną potrzebą tlenoterapii.
Zauważono, że zmniejszenie FVC o ≥10% lub zmniejszenie DLCO o ≥15% w ciągu 6–12 miesięcy jest istotne i wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością.
Wyniki radiologiczne i patologiczne sugerujące ILD-RA
RTG klatki piersiowej jest „niewrażliwą metodą” wykrywania pacjentów z ILD-RA, dlatego HRCT jest „obowiązkową częścią diagnostyki”, jeśli podejrzewa się ILD3. UIP jest najczęstszym objawem radiologicznym i patologicznym w RZS ILD (w przeciwieństwie do innych postaci ILD związanej z chorobami tkanki łącznej). Autorzy badania dokonali przeglądu niektórych cech pacjentów, u których występuje wzorzec UIP.
- Starsi mężczyźni oraz obecni lub byli palacze,
- Osoby, u których stwierdzono tendencję do częstszych hospitalizacji związanych z układem oddechowym,
- Pacjenci z gorszym rokowaniem.
Najczęstszą przyczyną śmiertelności w RZS jest choroba sercowo-naczyniowa (CVD), a kolejną jest ILD.
Dodatkowe czynniki ryzyka zgonu:
- PH związane z ILD,
- Zaawansowany wiek,
- Dłuższy czas trwania choroby,
- Płeć męska,
- Stopień zwłóknienia,
- Wzór UIP oceniony przez HRCT,
- Ciężkość zaburzeń czynności płuc (na podstawie aktywności DLCO i FVC, AE i RZS),
- Połączone zwłóknienie płuc i rozedma płuc (CPFE) - można zidentyfikować je na skanach HRCT i wiążą się ze zwiększonym ryzykiem PH.
Znaczenie współpracy multidyscyplinarnej
Ze względu na złożoność RA-ILD konieczne jest podejście multidyscyplinarne, które powinno obejmować pulmonologa, reumatologa i być może kardiologa, a także odpowiednich pokrewnych pracowników służby zdrowia. Wszyscy członkowie zespołu powinni rozważyć i ocenić zdrowie pacjenta przed opracowaniem planu leczenia.
Leczenie RA-ILD
Nowe strategie leczenia RZS, w tym stosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARD), mogą doprowadzić do zmniejszenia aktywności choroby. Optymalne leczenie płuc wymaga dodatkowych randomizowanych, kontrolowanych badań w RA-ILD.
Terapia skojarzona
Leczenie lekami przeciwzapalnymi i/lub immunosupresyjnymi jest wskazane w RA-ILD, chociaż skojarzenie kortykosteroidów i terapii immunosupresyjnej jest niewskazane w innych stanach, takich jak IPF. Badanie terapii skojarzonej z mykofenolanem mofetylu (MMF) i prednizon w małej dawce stwierdzone u pacjentów z zaburzeniami tkanki łącznej (CTD) wykazały poprawę parametrów czynnościowych płuc u pacjentów z RZS bez UIP, a także stabilizację tych parametrów u pacjentów z UIP. Połączenie w badaniu było dobrze tolerowane, a odsetek przerwania leczenia związanego ze zdarzeniami niepożądanymi wynosił <10%.
Metotreksat
Metotreksat jest powszechnie stosowany, jako lek pierwszego rzutu w RZS i wykazano, że poprawia stan zdrowia pacjentów, jednak może również wywoływać toksyczność płuc (ostre zapalenie płuc) u pacjentów z RZS - chociaż toksyczność jest zwykle odwracalna. Według autorów badania, rozwój śródmiąższowej choroby płuc związany z metotreksatem jest kontrowersyjnym i wciąż nierozwiązanym problemem. Sytuacja ma znaczenie kliniczne, ponieważ odróżnienie toksyczności płucnej wywołanej metotreksatem od chorób płuc związanych z RZS ma kluczowe znaczenie dla uniknięcia przerwania leczenia.
Badacze sugerują niskie ryzyko (1% badanej populacji [n = 223]) zapalenia płuc wywołanego przez metotreksat u pacjentów z chorobami reumatycznymi i innymi chorobami łącznymi leczonych małymi dawkami metotreksatu. Badanie czynników ryzyka uszkodzenia płuc wywołanego metotreksatem wykazało, że starszy wiek jest jednym z najsilniejszych predyktorów.
Rytuksymab
Rytuksymab, chimeryczne przeciwciało monoklonalne jest skutecznym sposobem leczenia stawowych objawów RZS. Istnieją również doniesienia o poprawie ILD związanej z CTD po leczeniu rytuksymabem. Niemniej jednak rytuksymab może również wywierać potencjalnie toksyczny wpływ na płuca. Według badań osoby starsze (mediana wieku 70 lat) są w grupie wyższego ryzyka.
Leki anty-TNFα obejmują infliksymab, etanercept, adalimumab, certolizumab i golimumab i są uważane za najskuteczniejszą opcję terapeutyczną w leczeniu RZS, zwłaszcza gdy rozpoczyna się ją u pacjentów z wczesnym początkiem lub wysoką aktywnością choroby. Z drugiej strony, stosowanie tych leków wiąże się również z pojawieniem się lub zaostrzeniem ILD, z większym ryzykiem u pacjentów >65.
Biorąc pod uwagę ryzyko pogorszenia się istniejącej wcześniej ILD związanej z RZS i brak określonych wskazań ze względu na trudności w przeprowadzeniu randomizowanych i prospektywnych badań na ten temat, orzeczenie o stosowaniu DMARD u pacjentów z RZS-ILD nie zostało ostatecznie określone. Badacze zachęcają do rozważnego stosowania DMARD w praktyce klinicznej.
Naukowcy zauważają, że abatacept, antagonista kostymulacji limfocytów T, „wydaje się obiecujący”, ponieważ - w przeciwieństwie do innych DMARD - wiąże się z lepszym rokowaniem i mniejszym ryzykiem, zaostrzeniem lub pogorszeniem ILD.
Środki przeciwwłóknieniowe
Trwają badania nad środkami przeciwwłóknieniowymi w autoimmunologicznych CTD, wskazujące na możliwość „nowych i obiecujących perspektyw” w leczeniu RA-ILD. Jednym z badanych środków do leczenia ILD jest nintedanib, wewnątrzkomórkowy inhibitor kinaz tyrozynowych, który został zatwierdzony do leczenia IPF. Badanie przeprowadzono z udziałem 663 pacjentów z ILD (innymi niż IPF), w średnim wieku 67,5 (± 8,1 roku), w tym pacjentów z RA-ILD. Wykazano, że u osób, które otrzymywały nintedanib, postęp był wolniejszy. W dalszym ciągu trwa badanie dotyczące bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności pirfenidonu, który hamuje TGF-β, u pacjentów z RA-ILD.
Interwencje niefarmakologiczne
W przewlekłej chorobie płuc zawsze należy brać pod uwagę niefarmakologiczne interwencje. Wykazano, że rehabilitacja oddechowa poprawia dystans chodzenia, jakość życia i duszność oraz fizjoterapię płuc (w tym ważne są ćwiczenia oddechowe) i może być pomocna w leczeniu duszności.
Zapobieganie infekcjom ma zasadnicze znaczenie, dlatego lekarze powinni zachęcać pacjentów do otrzymywania szczepionek przeciw grypie i pneumokokom oraz do dbania o optymalną higienę rąk.
Doradztwo w zakresie rzucenia palenia powinno być oferowane wszystkim palaczom z RA-ILD, a także palaczom z którymkolwiek z tych schorzeń.
Dodatkowo podawany tlen może być korzystny, jako część opieki paliatywnej dla pacjentów z hipoksemią. W przypadku bardzo ciężkich i postępujących stadiach choroby można rozważyć przeszczepienie płuc.
Związek między ILD i RZS można postrzegać na dwa sposoby. Z jednej strony ILD może występować przed wystąpieniem RZS nawet u 1 na 3 pacjentów. Z drugiej strony, przeciwciała często związane z RZS pojawiają się u >20% pacjentów z IPF, z których jedna trzecia może później rozwinąć RZS.
Zatem szersze spojrzenie (np. multidyscyplinarne zespoły ILD) na kwestie implikowane w związku między ILD a RZS należy wziąć pod uwagę przy planowaniu przyszłych prospektywnych badań zespołowych.
Szacunkowa częstość występowania ILD związanej z RZS (RA-ILD) waha się od 1% do nawet 58%, w zależności od metodyki badania i populacji. Ryzyko rozwoju ILD u chorych na RZS w ciągu całego życia wynosi od 6% do 15 %, a ILD może poprzedzać rozwój objawów stawowych. Chociaż RA-ILD występuje częściej u kobiet, RA-ILD występuje dwukrotnie częściej u mężczyzn, z powodów, które nie są jeszcze wyjaśnione.
Jaki jest związek między RZS a chorobą płuc?
Starzenie się wiąże się ze zmianami w strukturze i funkcjonowaniu płuc.
Chociaż wszystkie elementy płuc są zaangażowane w RZS, najczęstszym zajęciem płuc jest ILD. Czynniki ryzyka rozwoju RA-ILS to płeć męska, starszy wiek, LORA i dłuższy czas trwania choroby.
Diagnozowanie ILD-RA
Nie ma specjalnego narzędzia ani programu diagnostycznego badania przesiewowego ILD-RA. Według naukowców badania przesiewowe w kierunku objawów ze strony układu oddechowego powinny być częścią obserwacji w RZS i odwrotnie, pacjentów z ILD należy oceniać pod kątem potencjalnego zajęcia ogólnoustrojowego.
Diagnoza ILD-RA może być trudna, a w diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę infekcję, a także polekowe zapalenie płuc. Wirus SARS-CoV-2 (COVID-19) daje ciężkie objawy ze strony układu oddechowego, a pacjenci z chorobą reumatyczną są szczególnie podatni na zakażenie, więc COVID-19 należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej.
Diagnozy różnicowe obejmują:
- Leki toksyczne dla płuc,
- Infekcje,
- Rozstrzenie oskrzeli,
- Przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP),
- Zastoinową niewydolność serca (CHF),
- Wysięk opłucnowy,
- Nowotwory złośliwe (np. rak płuc, chłoniak),
- Ostre zaostrzenia RA-ILD,
- Miąższowe choroby płuc związane z paleniem,
- Guzki reumatoidalne,
- COVID-19.
Badacze nakreślają typowe objawy RA-ILD, zwracając uwagę, że najczęstszymi objawami są: duszność wysiłkowa i kaszel bezproduktywny. Poniżej wymieniono typowe wyniki badania fizykalnego.
- Tachypnea i bibasilarne trzaski wdechowe,
- Sinica, obrzęk, objawy nadciśnienia płucnego (PH) w zaawansowanych stadiach choroby,
- Restrykcyjna wada oddechowa z redukcją TLC i FVC w tekstach czynnościowych płuc (z lub bez zmniejszoną zdolnością płucnej do dyfuzji tlenku węgla [DLCO]),
- DLCO jest „wysoce predykcyjny” w odniesieniu do obecności ILD.
Nieprawidłowa czynność płuc może obejmować desaturację tlenu podczas 6-minutowego testu marszu (6MWT), przy czym desaturacja <88% wiąże się z gorszym rokowaniem i potencjalną potrzebą tlenoterapii.
Zauważono, że zmniejszenie FVC o ≥10% lub zmniejszenie DLCO o ≥15% w ciągu 6–12 miesięcy jest istotne i wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością.
Wyniki radiologiczne i patologiczne sugerujące ILD-RA
RTG klatki piersiowej jest „niewrażliwą metodą” wykrywania pacjentów z ILD-RA, dlatego HRCT jest „obowiązkową częścią diagnostyki”, jeśli podejrzewa się ILD3. UIP jest najczęstszym objawem radiologicznym i patologicznym w RZS ILD (w przeciwieństwie do innych postaci ILD związanej z chorobami tkanki łącznej). Autorzy badania dokonali przeglądu niektórych cech pacjentów, u których występuje wzorzec UIP.
- Starsi mężczyźni oraz obecni lub byli palacze,
- Osoby, u których stwierdzono tendencję do częstszych hospitalizacji związanych z układem oddechowym,
- Pacjenci z gorszym rokowaniem.
Najczęstszą przyczyną śmiertelności w RZS jest choroba sercowo-naczyniowa (CVD), a kolejną jest ILD.
Dodatkowe czynniki ryzyka zgonu:
- PH związane z ILD,
- Zaawansowany wiek,
- Dłuższy czas trwania choroby,
- Płeć męska,
- Stopień zwłóknienia,
- Wzór UIP oceniony przez HRCT,
- Ciężkość zaburzeń czynności płuc (na podstawie aktywności DLCO i FVC, AE i RZS),
- Połączone zwłóknienie płuc i rozedma płuc (CPFE) - można zidentyfikować je na skanach HRCT i wiążą się ze zwiększonym ryzykiem PH.
Znaczenie współpracy multidyscyplinarnej
Ze względu na złożoność RA-ILD konieczne jest podejście multidyscyplinarne, które powinno obejmować pulmonologa, reumatologa i być może kardiologa, a także odpowiednich pokrewnych pracowników służby zdrowia. Wszyscy członkowie zespołu powinni rozważyć i ocenić zdrowie pacjenta przed opracowaniem planu leczenia.
Leczenie RA-ILD
Nowe strategie leczenia RZS, w tym stosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARD), mogą doprowadzić do zmniejszenia aktywności choroby. Optymalne leczenie płuc wymaga dodatkowych randomizowanych, kontrolowanych badań w RA-ILD.
Terapia skojarzona
Leczenie lekami przeciwzapalnymi i/lub immunosupresyjnymi jest wskazane w RA-ILD, chociaż skojarzenie kortykosteroidów i terapii immunosupresyjnej jest niewskazane w innych stanach, takich jak IPF. Badanie terapii skojarzonej z mykofenolanem mofetylu (MMF) i prednizon w małej dawce stwierdzone u pacjentów z zaburzeniami tkanki łącznej (CTD) wykazały poprawę parametrów czynnościowych płuc u pacjentów z RZS bez UIP, a także stabilizację tych parametrów u pacjentów z UIP. Połączenie w badaniu było dobrze tolerowane, a odsetek przerwania leczenia związanego ze zdarzeniami niepożądanymi wynosił <10%.
Metotreksat
Metotreksat jest powszechnie stosowany, jako lek pierwszego rzutu w RZS i wykazano, że poprawia stan zdrowia pacjentów, jednak może również wywoływać toksyczność płuc (ostre zapalenie płuc) u pacjentów z RZS - chociaż toksyczność jest zwykle odwracalna. Według autorów badania, rozwój śródmiąższowej choroby płuc związany z metotreksatem jest kontrowersyjnym i wciąż nierozwiązanym problemem. Sytuacja ma znaczenie kliniczne, ponieważ odróżnienie toksyczności płucnej wywołanej metotreksatem od chorób płuc związanych z RZS ma kluczowe znaczenie dla uniknięcia przerwania leczenia.
Badacze sugerują niskie ryzyko (1% badanej populacji [n = 223]) zapalenia płuc wywołanego przez metotreksat u pacjentów z chorobami reumatycznymi i innymi chorobami łącznymi leczonych małymi dawkami metotreksatu. Badanie czynników ryzyka uszkodzenia płuc wywołanego metotreksatem wykazało, że starszy wiek jest jednym z najsilniejszych predyktorów.
Rytuksymab
Rytuksymab, chimeryczne przeciwciało monoklonalne jest skutecznym sposobem leczenia stawowych objawów RZS. Istnieją również doniesienia o poprawie ILD związanej z CTD po leczeniu rytuksymabem. Niemniej jednak rytuksymab może również wywierać potencjalnie toksyczny wpływ na płuca. Według badań osoby starsze (mediana wieku 70 lat) są w grupie wyższego ryzyka.
Leki anty-TNFα obejmują infliksymab, etanercept, adalimumab, certolizumab i golimumab i są uważane za najskuteczniejszą opcję terapeutyczną w leczeniu RZS, zwłaszcza gdy rozpoczyna się ją u pacjentów z wczesnym początkiem lub wysoką aktywnością choroby. Z drugiej strony, stosowanie tych leków wiąże się również z pojawieniem się lub zaostrzeniem ILD, z większym ryzykiem u pacjentów >65.
Biorąc pod uwagę ryzyko pogorszenia się istniejącej wcześniej ILD związanej z RZS i brak określonych wskazań ze względu na trudności w przeprowadzeniu randomizowanych i prospektywnych badań na ten temat, orzeczenie o stosowaniu DMARD u pacjentów z RZS-ILD nie zostało ostatecznie określone. Badacze zachęcają do rozważnego stosowania DMARD w praktyce klinicznej.
Naukowcy zauważają, że abatacept, antagonista kostymulacji limfocytów T, „wydaje się obiecujący”, ponieważ - w przeciwieństwie do innych DMARD - wiąże się z lepszym rokowaniem i mniejszym ryzykiem, zaostrzeniem lub pogorszeniem ILD.
Środki przeciwwłóknieniowe
Trwają badania nad środkami przeciwwłóknieniowymi w autoimmunologicznych CTD, wskazujące na możliwość „nowych i obiecujących perspektyw” w leczeniu RA-ILD. Jednym z badanych środków do leczenia ILD jest nintedanib, wewnątrzkomórkowy inhibitor kinaz tyrozynowych, który został zatwierdzony do leczenia IPF. Badanie przeprowadzono z udziałem 663 pacjentów z ILD (innymi niż IPF), w średnim wieku 67,5 (± 8,1 roku), w tym pacjentów z RA-ILD. Wykazano, że u osób, które otrzymywały nintedanib, postęp był wolniejszy. W dalszym ciągu trwa badanie dotyczące bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności pirfenidonu, który hamuje TGF-β, u pacjentów z RA-ILD.
Interwencje niefarmakologiczne
W przewlekłej chorobie płuc zawsze należy brać pod uwagę niefarmakologiczne interwencje. Wykazano, że rehabilitacja oddechowa poprawia dystans chodzenia, jakość życia i duszność oraz fizjoterapię płuc (w tym ważne są ćwiczenia oddechowe) i może być pomocna w leczeniu duszności.
Zapobieganie infekcjom ma zasadnicze znaczenie, dlatego lekarze powinni zachęcać pacjentów do otrzymywania szczepionek przeciw grypie i pneumokokom oraz do dbania o optymalną higienę rąk.
Doradztwo w zakresie rzucenia palenia powinno być oferowane wszystkim palaczom z RA-ILD, a także palaczom z którymkolwiek z tych schorzeń.
Dodatkowo podawany tlen może być korzystny, jako część opieki paliatywnej dla pacjentów z hipoksemią. W przypadku bardzo ciężkich i postępujących stadiach choroby można rozważyć przeszczepienie płuc.
Związek między ILD i RZS można postrzegać na dwa sposoby. Z jednej strony ILD może występować przed wystąpieniem RZS nawet u 1 na 3 pacjentów. Z drugiej strony, przeciwciała często związane z RZS pojawiają się u >20% pacjentów z IPF, z których jedna trzecia może później rozwinąć RZS.
Zatem szersze spojrzenie (np. multidyscyplinarne zespoły ILD) na kwestie implikowane w związku między ILD a RZS należy wziąć pod uwagę przy planowaniu przyszłych prospektywnych badań zespołowych.
