Artykuł poglądowy
Modelowanie genetyki schizofrenii – nadmiar możliwości?

Szybki rozwój wiedzy w zakresie neurobiologii i genetyki schizofrenii spowodował znaczny wzrost zainteresowania zwierzęcymi modelami używanymi do badania molekularnych mechanizmów patofizjologii schizofrenii oraz opracowywania bardziej efektywnych metod
leczenia. W ostatnich latach idee dotyczące opracowywania zwierzęcych modeli w tej złożonej, wieloczyn-
nikowej (m.in. wiele genów i różnorodne przyczyny
epigenetyczne) choroby neuropsychiatrycznej znacznie się zmieniały, co odzwierciedlało zmiany w rozumieniu etiologii i mechanizmów choroby (Lipska i Weinberger 2000; Chen i wsp. 2006). Poprzednie opracowania dotyczyły farmakologicznych manipulacji w układach dopaminergicznym i glutaminergicznym, uznawanych za główne układy neuroprzekaźnikowe zaburzone w schizofrenii, odpowiedzialne za objawy psychotyczne i upośledzenie funkcji poznawczych (Costall i Naylor 1995). W kolejnych podejściach skupiono się na zakłóceniach wczesnego rozwoju mózgu, ze względu na
dowody, że schizofrenia jest chorobą neurorozwojową. Początek choroby zwykle następuje w okresie adolescencji lub wczesnej dorosłości, a zmiany zachowania mogą pojawiać się już w okresie wczesnego dzieciństwa (Lipska i Weinberger 2000; Moore i wsp. 2006). Innym obiektem modelowania stały się zmiany w obrębie środowiska psychospołecznego i czynniki stresowe, w związku z dowodami na rolę czynników stresowych w wyzwalaniu choroby (Jones i wsp. 1992). Ostatnio jednak nowa generacja modeli jest oparta się na najnowszych odkryciach dotyczących genów podatności na schizofrenię i rokuje uzyskanie fascynujących wyników. Prowadzi to do nieco lepszego zrozumienia funkcjonowania nieprawidłowych genów, ale rodzi też
kolejne pytania dotyczące czynności domniemanych genów podatności na schizofrenii i ich roli w powstawaniu choroby.

Rapidly growing knowledge about the neurobiology and genetics of schizophrenia has stimulated new interest in animal models, which are used to dissect the molecular mechanisms of pathophysiological abnormalities in schizophrenia and create more effective therapies. The concepts about how to approach animal modeling of this complex, multifactorial (i.e., involving multiple genes and a variety of epigenetic causes) neuropsychiatric disorder have been evolving over years and reflect the changing ideas about the etiology and the mechanism of the illness (Lipska and Weinberger 2000; Chen et al. 2006). These past approaches included pharmacological manipulations of dopamine and glutamate systems, thought to be in the center of the neurotransmitter imbalance in schizophrenia and the main culprits in the psychotic symptoms and cognitive impairments (Costall and Naylor 1995). Subsequent concepts focused on disruptions of early brain development to address the evidence that the disorder has a neurodevelopmental origin; the onset of schizophrenia is typically in adolescence or early adulthood and early childhood is not normal in many cases (Lipska and Weinberger 2000; Moore et al. 2006). Manipulations of the psychosocial environment and induction of stressful conditions have also been considered as model targets due to the evidence that stress is involved in precipitating the illness (Jones et al. 1992). Most recently, however, a new generation of models based on the breakthroughs in the discovery of human schizophrenia susceptibility genes have yielded the most fascinating results. Although they brought us a bit closer to understanding the functions of some “faulty” genes, they have also raised more questions about the functions of the putative susceptibility genes and their role in the human disorder.