eISSN: 2084-9885
ISSN: 1896-6764
Neuropsychiatria i Neuropsychologia/Neuropsychiatry and Neuropsychology
Bieżący numer Archiwum Artykuły zaakceptowane O czasopiśmie Bazy indeksacyjne Prenumerata Kontakt Zasady publikacji prac
SCImago Journal & Country Rank
2/2014
vol. 9
 
Poleć ten artykuł:
Udostępnij:
więcej
 
 

Artykuł oryginalny
Stężenie kwasu kynureninowego i wybranych cytokin podczas leczenia przeciwdepresyjnego

Marcin Olajossy, Bartosz Olajossy, Emilia Potembska, Nikodem Skoczeń, Sebastian Wnuk, Ewa Urbańska

Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2014; 9, 2: 55–61
Data publikacji online: 2014/10/14
Plik artykułu:
- stezenie kwasu.pdf  [0.11 MB]
Pobierz cytowanie
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

Wstęp

Badacze zajmujący się tematyką depresji zwracają uwagę na rolę kwasu kynureninowego (KYNA) (Myint i Kim 2003) oraz cytokin prozapalnych w rozwoju tego zaburzenia (Dunn i wsp. 1999; Mikova i wsp. 2001). Myint i Kim (2003) uważają, że w depresji dochodzi do zaburzenia równowagi na szlaku przemian kynureniny polegającego na przewadze syntezy kwasu chinolinowego (neurodegenerującego) kosztem toru KYNA (neuroprotekcyjnego). Niektórzy badacze (Maes i wsp. 1995; Anisman i wsp. 1999; Służewska i wsp. 1995; Dunjic-Kostic i wsp. 2013) podkreślają rolę takich cytokin, jak: interleukina (IL)-1, IL-6 oraz czynnik martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor α – TNF-α) w etiologii depresji. Cytokiny prozapalne aktywują indolamino-2,3-dioksygenazę (IDO) oraz kynurenino-3-monooksygenazę (KMO), które zmieniają szlak przemian kynureniny w kierunku syntezy toksycznych metabolitów: 3-hydroksykynureniny (OH-KYNA) oraz kwasu chinolinowego (QUIN) (Myint i Kim 2003; Maes i wsp. 2002; Wichers i Maes 2004). Stymulacja IDO przez cytokiny powoduje również zmniejszenie stężenia tryptofanu (TRP), z czym łączy się istotna redukcja syntezy 5-HT (Heyes i wsp. 1992). Dursun i wsp. (2001) uważają, że zmniejszenie stężenia TRP może mieć działanie depresjogenne.
Hipotezę Myint i Kim (2003) dotyczącą zaburzenia równowagi na szlaku przemian kynureniny potwierdzają dane uzyskane przez Olajossy’ego (2010) oraz Myint i wsp. (2007), którzy wykazali, że u chorych na depresję występuje istotne zmniejszenie stężenia KYNA w surowicy w porównaniu z osobami zdrowymi.
W dotychczas przeprowadzonych badaniach autorzy oceniali stężenie KYNA u chorych na depresję przed leczeniem i w trakcie leczenia przeciwdepresyjnego (Olajossy 2010; Myint i wsp. 2007). Myint i wsp. (2007) nie stwierdzili istotnego statystycznie wzrostu stężenia KYNA w surowicy po terapii w stosunku do wartości wyjściowych u chorych leczonych różnymi lekami przeciwdepresyjnymi. Podobnie Olajossy (2010) opisuje, że u osób z depresją wzrost stężenia KYNA w surowicy w trakcie terapii elektrowstrząsami (EW) w porównaniu z jego wyjściowymi wartościami jest nieistotny statystycznie.
Ryś i wsp. (2007), Służewska i wsp. (1996) oraz Maes i wsp. (1995) wykazali, że stężenie IL-6 wzrasta w zaburzeniach depresyjnych. Podobnie Crnković i wsp. (2012) oraz Dunjic-Kostic i wsp. (2013) zaobserwowali istotnie większe osoczowe stężenie IL-6 u chorych na depresję niż w grupie osób zdrowych. W badaniu Yoshimury i wsp. (2010) stężenie IL-6 w osoczu u pacjentów z dystymią i zaburzeniami depresyjnymi było znacząco wyższe niż w grupie kontrolnej.
Odmienne wyniki uzyskali Kubera i wsp. (2000), którzy badali stężenie cytokin w surowicy w ostrym stanie klinicznej depresji i po 6-tygodniowym leczeniu przeciwdepresyjnym. Autorzy ci nie stwierdzili istotnych statystycznie różnic w zakresie stężenia IL-6, IL-1 oraz IL-1Ra między pacjentami z ciężką depresją a grupą kontrolną osób zdrowych. Średni wynik według Skali depresji Hamiltona (Hamilton Depression Rating Scale – HDRS) u pacjentów istotnie się obniżył w ciągu 6 tygodni badania, wskazując na ogólną poprawę, jednakże leczenie przeciwdepresyjne nie miało znaczącego wpływu na stężenie cytokin w surowicy (Kubera i wsp. 2000). Hocaoglu i wsp. (2012) nie zaobserwowali istotnych różnic w stężeniu IL-6, a także TNF-α między pacjentami z depresją a osobami zdrowymi. Z kolei Dunjic-Kostic i wsp. (2013) stwierdzili istotnie mniejsze stężenie TNF-α u pacjentów z depresją niż w grupie kontrolnej osób zdrowych.
Tuglu i wsp. (2003) stwierdzili istotnie większe stężenie TNF-α w grupie pacjentów z depresją niż w grupie kontrolnej. Odnotowali oni również istotne zmniejszenie stężenia TNF-α w trakcie terapii depresji za pomocą selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitors – SSRI). Ponadto autorzy ci zwracają uwagę, że TNF-α może być markerem dużej depresji (major depressive disorder – MDD). Maes i wsp. (1995) nie obserwowali natomiast istotnych statystycznie zmian w stężeniu IL-6 podczas terapii depresji fluoksetyną oraz trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi.
O’Brien i wsp. (2006) oraz Modabbernia i wsp. (2013) opisują, że w depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej dochodzi do zwiększenia osoczowego stężenia IL-6, IL-8 oraz TNF-α w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto zdaniem Modabbernia i wsp. (2013) stężenie IL-6 oraz TNF-α ma tendencję do normalizacji w eutymii. Nie stwierdzono natomiast różnic w stężeniu cytokin między fazą depresyjną i maniakalną.
Nieliczne badania poświęcone są powiązaniom KYNA oraz układu immunologicznego (Wang i wsp. 2006; Tiszlavicz i wsp. 2011). Wykazano, że KYNA ma zdolność do hamowania stymulowanego lipopolisacharydem (LPS) uwalniania TNF-α (Wang i wsp. 2006). Tiszlavicz i wsp. (2011) wskazują, że KYNA zmniejsza sekrecję TNF-α przez komórki jednojądrzaste krwi obwodowej.
Dotychczas nie pojawiły się publikacje podejmujące problem wpływu szlaku kynureninowego na patofizjologię, przebieg i możliwości terapii zaburzeń depresyjnych w powiązaniu z aktywnością elementów układu immunologicznego.
W pracy sformułowano następujące problemy badawcze: czy istnieją różnice w zakresie stężenia KYNA i OH-KYNA oraz cytokin TNF-α i IL-6 w osoczu u pacjentów z depresją i u osób zdrowych? czy i jakie różnice występują w zakresie stężenia KYNA i OH-KYNA oraz cytokin TNF-α i IL-6 w osoczu u pacjentów z depresją przed leczeniem i po leczeniu? czy i jakie zależności występują między stężeniem KYNA i OH-KYNA a stężeniem cytokin TNF-α i IL-6 w osoczu u pacjentów z depresją przed leczeniem i po leczeniu?

Materiał i metody

Grupa badana

Badanie przeprowadzono w grupie 30 pacjentów w wieku 28–60 lat z rozpoznaniem epizodu ciężkiej depresji bez objawów psychotycznych lub z objawami psychotycznymi według ICD-10 w przebiegu zaburzenia depresyjnego nawracającego, zaburzenia afektywnego dwubiegunowego z epizodem ciężkiej depresji bez objawów psychotycznych lub z objawami psychotycznymi, hospitalizowanych w Szpitalu Klinicznym. Grupę kontrolną stanowiły 43 osoby zdrowe w wieku 24–62 lat. Komisja ds. Etyki Badań Klinicznych Uniwersytetu Medycznego wyraziła zgodę na podjęcie powyższego badania (decyzja KE-0254/3).

Metody

Krew do badań pobierano z żyły łokciowej w ilości 5 ml „na skrzep” i poddano wirowaniu przez 15 minut z częstością 3500 obrotów na minutę, następnie pobrano supernatant, który zamrożono do temperatury –72°C.
Ocenę zawartości kwasu KYNA w surowicy przeprowadzono z użyciem chromatografu cieczowego firmy Varian Pro Star model 210 (Kalifornia) w Katedrze i Zakładzie Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie. Odczynniki chemiczne używane w czasie chromatograficznej oceny zawartości KYNA w badanych próbkach pochodziły z firmy Baker B.V. (Deventer, Holandia). Do zamrażania supernatantu użyto chłodziarki niskotemperaturowej Innova U-101. Materiał do analizy przygotowywano za pomocą zmodyfikowanej metody Turskiego i wsp. (1989). Pomiar zawartości KYNA w próbkach wykonano zgodnie z zasadą wysokowydajnej chromatografii cieczowej (high-performance liquid chromatography – HPLC).
Do oznaczania cytokin zastosowano test immunoenzymatyczny ELISA. W trakcie oznaczania TNF-α oraz IL-6 standardy i pozostałe odczynniki przygotowano według zaleceń producenta.
Do oceny nasilenia zaburzeń depresyjnych wykorzystano Skalę depresji Montgomery-Asberg (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale – MADRS). Jest to 6-stopniowa skala służąca do oceny depresji, zwłaszcza tzw. typu endogennego, wykazująca dużą zgodność z innymi narzędziami psychometrycznymi do oceny depresji, często stosowana w badaniach klinicznych nad skutecznością stosowanego leczenia. Użyto również Skali ogólnego wrażenia klinicznego (Clinical Global Impression – CGI). Jest ona 7-stopniową skalą nasilenia zaburzeń ocenianych na podstawie obserwacji zachowań i odpowiedzi pacjenta w czasie badania. Jej cechami są prostota, rzetelność i trafność.
Jeżeli w każdej z porównywanych grup liczba osób przekracza 30, to założenie normalności rozkładu nie jest założeniem krytycznym z uwagi na centralne twierdzenie graniczne, które mówi, że rozkład z próby jest normalny bez względu na rozkład danej zmiennej w populacji (Stanisz 2006; Francuz i Mackiewicz 2005). Dlatego też w analizowanym przypadku zastosowano test t, sprawdzając jednocześnie założenie homogeniczności wariancji i stosując test t dla danych homogenicznych lub heterogenicznych.
Ze względu na to, że liczba osób w każdej z badanych grup była większa lub równa 30, zrezygnowano ze sprawdzania normalności rozkładu.

Wyniki

W pierwszym etapie badań porównano za pomocą testu t-Studenta stężenie KYNA, OH-KYNA oraz cytokin TNF-α i IL-6 w surowicy u pacjentów przed leczeniem i u osób zdrowych, stanowiących grupę kontrolną (tab. 1., 2.). Stężenie KYNA wyrażono w nmol/l, a stężenie TNF-α i IL-6 w pg/ml.
Wyniki analiz wskazują, że osoby zdrowe mają istotnie większe stężenie KYNA niż pacjenci z depresją przed leczeniem. Osoby przed leczeniem nie różnią się istotnie statystycznie od osób zdrowych w zakresie stężenia OH-KYNA.
Pacjenci przed leczeniem nie różnią się istotnie statystycznie od osób zdrowych w zakresie stężenia TNF-α i IL-6. W tabeli 3. zamieszczono wyniki testu t-Studenta, z użyciem którego porównano stężenie KYNA i OH-KYNA w osoczu u pacjentów z depresją przed leczeniem i po leczeniu.
Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w zakresie stężenia KYNA i OH-KYNA przed leczeniem i po leczeniu. Następnie porównano stężenie cytokin TNF-α i IL-6 w osoczu u pacjentów z depresją przed leczeniem i po leczeniu (tab. 4.).
Nie odnotowano istotnych statystycznie różnic w zakresie stężenia TNF-αi IL-6 u pacjentów przed leczeniem i po leczeniu. W kolejnym etapie badań porównano za pomocą testu t-Studenta wyniki uzyskane przez pacjentów przed leczeniem i po leczeniu w skalach CGI i MADRS (tab. 5.).
Otrzymane wyniki wskazują, że pacjenci będący przed leczeniem uzyskali istotnie statystycznie wyższe wyniki w skalach CGI i MADRS niż po leczeniu, co oznacza, że pacjenci po leczeniu lepiej funkcjonują oraz mają niższy poziom depresji niż pacjenci przed leczeniem.
W tabeli 6. zamieszczono współczynniki korelacji r-Pearsona, na podstawie których określono zależności między stężeniem KYNA i OH-KYNA a stężeniami cytokin TNF-αiIL-6 w surowicy oraz wynikami w skalach klinicznych CGI i MADRS u pacjentów przed leczeniem i po leczeniu.
Duże stężenie KYNA po leczeniu współwystępuje z dużym stężeniem TNF-α przed leczeniem i po leczeniu. Duże stężenie OH-KYNA po leczeniu łączy się z niskim wynikiem w skali CGI przed leczeniem. Nie stwierdzono istotnych zależności między stężeniem KYNA i OH-KYNA przed leczeniem i po leczeniu a stężeniem pozostałych cytokin oraz wynikami w skalach CGI i MADRS.
W tabeli 7. przedstawiono współczynniki korelacji r-Pearsona między stężeniami TNF-α i IL-6 a skalami klinicznymi CGI i MADRS u pacjentów przed leczeniem i po leczeniu.
Nie zaobserwowano istotnych zależności między osoczowym stężeniem TNF-α oraz IL-6 a wynikami w skalach CGI i MADRS przed leczeniem i po leczeniu.
Nie badano zależności między stężeniem KYNA, TNF-α i IL-6 a wiekiem, płcią i występowaniem objawów psychotycznych. Badanie miało na celu przede wszystkim poszukiwanie związku między stężeniem wyżej wymienionych substancji a ciężkością depresji.

Omówienie wyników

Otrzymane wyniki wskazują, że pacjenci z depresją mają znacznie mniejsze stężenie KYNA niż osoby zdrowe. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w zakresie stężenia KYNA przed leczeniem i po leczeniu u pacjentów z depresją. Powyższe wyniki są spójne ze zdaniem Olajossy’ego (2010) oraz Myint i wsp. (2007), którzy stwierdzili, że u chorych na depresję występuje istotne zmniejszenie stężenia KYNA w surowicy w porównaniu z osobami zdrowymi. Jednocześnie badacze ci donoszą o nieistotnym statystycznie zwiększeniu stężenia KYNA u pacjentów po terapii przeciwdepresyjnej (zarówno farmakologicznej, jak i EW), w stosunku do jego wartości przed leczeniem. Nie odnotowano istotnych statystycznie różnic w zakresie stężenia OH-KYNA oraz cytokin IL-6 i TNF-α u pacjentów z depresją przed leczeniem i u osób zdrowych oraz u pacjentów z depresją przed terapią i po jej zakończeniu. Wyodrębnione w pracy wyniki ściśle korespondują z danymi z literatury (Kubera i wsp. 2000), wskazującymi na brak istotnych statystycznie różnic w zakresie stężenia IL-6 między pacjentami z ciężką depresją a grupą kontrolną osób zdrowych. Podobne rezultaty uzyskali Hocaoglu i wsp. (2012), którzy nie zaobserwowali istotnych statystycznie różnic w stężeniu IL-6 i TNF-α między pacjentami z depresją a osobami zdrowymi. Opisane wyżej rezultaty są spójne z wynikami uzyskanymi przez Kuberę i wsp. (2000), którzy podkreślają, że leczenie przeciwdepresyjne nie ma znaczącego wpływu na stężenie cytokin w surowicy. Podobne wyniki uzyskali Maes i wsp. (1995), którzy nie obserwowali istotnych statystycznie zmian w stężeniu IL-6 podczas terapii depresji fluoksetyną oraz trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi. Badania własne nie potwierdziły danych mówiących o tym, że stężenie IL-6 u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi jest większe niż w grupie osób zdrowych (Maes i wsp. 1995; Dunjic-Kostic i wsp. 2013; Ryś i wsp. 2007; Służewska i wsp. 1996; Crnković i wsp. 2012; Yoshimura i wsp. 2010). Odmienne wyniki uzyskali również Dunjic-Kostic i wsp. (2013), którzy stwierdzili istotnie mniejsze stężenie TNF-α u pacjentów z depresją niż w grupie kontrolnej osób zdrowych. Z kolei O’Brien i wsp. (2006) wskazują, że w depresji, w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, dochodzi do zwiększenia osoczowego stężenia IL-6 oraz TNF-α w porównaniu z grupą kontrolną. Uzyskane rezultaty są sprzeczne ze zdaniem Tuglu i wsp. (2003), którzy donoszą o istotnie większym stężeniu TNF-α u osób z depresją w porównaniu z grupą kontrolną oraz wskazują na istotne zmniejszenie stężenia TNF-α w trakcie terapii depresji za pomocą SSRI. Uzyskane wyniki wskazują na istotne statystycznie dodatnie zależności między stężeniem KYNA po leczeniu a stężeniem TNF-α w surowicy u pacjentów z depresją zarówno przed leczeniem, jak i po leczeniu. Zależności między stężeniem KYNA i OH-KYNA a IL-6 okazały się nieistotne statystycznie. Otrzymane w pracy wyniki nie potwierdzają rezultatów uzyskanych przez Tiszlavicza i wsp. (2011), którzy wskazują, że KYNA zmniejsza sekrecję TNF-α przez komórki jednojądrzaste krwi obwodowej, oraz zdania Wang i wsp. (2006), którzy uważają, że KYNA ma zdolność hamowania stymulowanego LPS uwalniania TNF-α. Na podstawie uzyskanych wyników sformułowano następujące wnioski:
1. Pacjenci z depresją przed leczeniem mają istotnie mniejsze stężenie KYNA niż osoby zdrowe.
2. Duże stężenie KYNA po leczeniu współwystępuje z dużym stężeniem TNF-α przed leczeniem i po leczeniu.
3. Stężenie OH-KYNA oraz cytokin TNF-αi IL-6 nie różni się u pacjentów z depresją przed leczeniem i u osób zdrowych.
4. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w zakresie stężenia KYNA i OH-KYNA oraz cytokin IL-6 i TNF-αu pacjentów z depresją przed leczeniem i po leczeniu.

Piśmiennictwo

1. Anisman H, Ravindran AV, Griffiths J, Merali Z. Endocrine and cytokine correlates of major depression and dysthymia with typical or atypical features. Mol Psychiatry 1999; 4: 182-188.
2. Crnković D, Buljan D, Karlović D, Krmek M. Connection between inflammatory markers, antidepressants and depression. Acta Clin Croat 2012; 51: 25-33.
3. Dunjic-Kostic B, Ivkovic M, Radonjic NV, et al. Melancholic and atypical major depression-connection between cytokines, psychopathology and treatment. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2013; 43: 1-6.
4. Dunn AJ, Wang J, Ando T. Effects of cytokines on cerebral neurotransmission. Comparison with the effects of stress. In: Dantzer R, Wollman EE, Yirmiya R (eds.). Cytokines, stress and depression. Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York 1999; 117-127.
5. Dursun SM, Blackburn JR, Kutcher SP. An exploratory approach to the serotonergic hypothesis of depression: bridging the synaptic gap. Med Hypotheses 2001; 56: 235-243.
6. Francuz P, Mackiewicz R. Przewodnik po metodologii i statystyce, nie tylko dla psychologów. Wydawnictwo KUL, Lublin 2005.
7. Heyes MP, Saito K, Crowley JS, et al. Quinolinic acid and kynurenine pathway metabolism in inflammatory and non-inflammatory neurological disease. Brain 1992; 115: 1249-1273.
8. Hocaoglu C, Kural B, Aliyazıcıoglu R, et al. IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-, TNF-α and its relationship with lipid parameters in patients with major depression. Metab Brain Dis 2012; 27: 425-430.
9. Kubera M, Kenis G, Bosmans E, et al. Plasma levels of intraleukin-6, intraleukin-10, and intraleukin-1 receptor antagonist in depression: comparison between the acute state and after remission. Pol J Pharmacol 2000; 52: 237-241.
10. Maes M, Meltzer HY, Bosmans E, et al. Increased plasma concentrations of interleukin-6, soluble interleukin-6 receptor, soluble interleukin-2 receptor and transferrin receptor in major depression. J Affect Disord 1995; 34: 301-309.
11. Maes M, Verkerk R, Bonaccorso S, et al. Depressive and anxiety symptoms in the early puerperium are related to increased degradation of tryptophan in to kynurenine, a phenomenon which is related to immune activation. Life Sci 2002; 71: 1837-1848.
12. Mikova O, Yakimova R, Bosmans E, et al. Increased serum tumor necrosis factor alpha concentrations in major depression and multiple sclerosis. Eur Neuropsychopharmacol 2001; 11: 203-208.
13. Modabbernia A, Taslimi S, Brietzke E, Ashrafi M. Cytokine alterations in bipolar disorder: a meta-analysis of 30 studies. Biol Psychiatry 2013; 74: 15-25.
14. Myint AM, Kim YK, Verkerk R, et al. Kynurenine pathway in major depression: evidence of impaired neuroprotection. J Affect Disord 2007; 98: 143-151.
15. Myint AM, Kim YK. Cytokine-serotonin interaction through IDO: a neurodegeneration hypothesis of depression. Med Hypotheses 2003; 61: 519-525.
16. O’Brien SM, Scully P, Scott LV, Dinan TG. Cytokine profiles in bipolar disorder: focus on acutely ill patients. J Affect Disord 2006; 90: 263-267.
17. Olajossy M. Poziom kwasu kynureninowego w surowicy chorych na depresję leczonych elektrycznie. Rozprawa habilitacyjna. Uniwersytet Medyczny w Lublinie, Lublin 2010.
18. Ryś A, Miodek A, Szemraj P i wsp. Interleukina-6 – jej funkcje, wpływ na zaburzenia nastroju i inne procesy chorobowe. Post Psychiatr Neurol 2007; 16: 331-334.
19. Służewska A, Rybakowski J, Sobieska M. Aktywacja układu immunologicznego w depresji endogennej. Psychiatr Pol 1996; 30: 771-782.
20. Słuzewska A, Rybakowski JK, Laciak M, et al. Interleukin-6 serum levels in depressed patients before and after treatment with fluoxetine. Ann N Y Acad Sci 1995; 762: 474-476.
21. Stanisz A. Przystępny kurs statystyki z zastosowaniem STATISTICA PL na przykładach z medycyny. StatSoft, Kraków 2006.
22. Tiszlavicz Z, Németh B, Fülöp F, et al. Different inhibitory effects of kynurenic acid and a novel kynurenic acid analogue on tumour necrosis factor-α (TNF-α) production by mononuclear cells, HMGB1 production by monocytes and HNP1-3 secretion by neutrophils. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2011; 383: 447-455.
23. Tuglu C, Kara SH, Caliyurt O i wsp. Increased serum tumor necrosis factor-alpha levels and treatment response in major depressive disorder. Psychopharmacology (Berl) 2003; 170: 429-433.
24. Turski WA, Gramsbergen JB, Traitler H, Schwarcz R. Rat brain slices produce and liberate kynurenic acid upon exposure to L-kynurenine. J Neurochem 1989; 52: 1629-1636.
25. Wang J, Simonavicius N, Wu X, et al. Kynurenic acid as a ligand for orphan G protein-coupled receptor GPR35. J Biol Chem 2006; 281: 22021-22028.
26. Wichers MC, Maes M. The role of indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) in the pathophysiology of interferon-alpha-induced depression. J Psychiatry Neurosci 2004; 29: 11-17.
27. Yoshimura R, Umene-Nakano W, Hoshuyama T, et al. Plasma levels of brain-derived neurotrophic factor and interleukin-6 in patients with dysthymic disorder: comparison with age- and sex-matched major depressed patients and healthy controls. Hum Psychopharmacol 2010; 25: 566-569.
Copyright: © 2014 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
© 2019 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe