Ogólna koncepcja stresu
Wokół pojęcia stresu wytworzyło się wiele nieporozumień. Wynika to z szerokiego stosowania tego terminu w różnych dyscyplinach nauki, także w języku potocznym. Używany bywa on w różnych znaczeniach, niekiedy krańcowo odległych, tworzonych na użytek wąskiej dziedziny nauki czy jedynie pewnej określonej koncepcji teoretycznej. Z tego powodu stworzenie ogólnej koncepcji stresu wydaje się nieodzowne, aby badacze z różnych dziedzin wiedzy mogli się ze sobą porozumieć. Definicja powinna być możliwie jak najszersza i uwzględniać jedynie podstawowe i ogólne cechy stresu (Landowski 2002). Taka ogólna, integrująca różne podejścia koncepcja staje się wśród badaczy stresu coraz bardziej popularna. Zakłada ona, iż stres: • dotyczy wszystkich organizmów żywych i tylko do nich się odnosi, • jest reakcją na informację o rozbieżności pomiędzy aktualnym a oczekiwanym stanem środowiska wewnętrznego lub zewnętrznego, stanowiącą zagrożenie dla integralności i właściwego funkcjonowania organizmu, • ma charakter ogólnoustrojowy, biologiczny/psychobiologiczny, niespecyficzny w stosunku do wywołującego go bodźca/informacji, • ma znaczenie adaptacyjne, ułatwiając: – przywrócenie stanu równowagi poprzez eliminację zakłócenia w środowisku wewnętrznym bądź zewnętrznym, – wypracowanie nowych strategii funkcjonowania. Zmiana środowiska zewnętrznego czy wewnętrznego, wywołująca reakcję stresową (stres), nazywana jest stresorem. Stresory dzieli się ogólnie na fizykalne i psychiczne, w zależności od drogi, poprzez którą informacja o nich dociera do organizmu. Rozpoznanie docierającej informacji, która pełni rolę stresora, zależy nie tylko od jej obiektywnego znaczenia, ale również od oceny dokonywanej przy tej okazji przez sam organizm. W przypadku stresorów fizykalnych ta obiektywna ocena nie różni się zbytnio od subiektywnej; inaczej jest w przypadku stresorów psychicznych, gdy w rozpoznaniu i kwalifikowaniu ważną rolę odgrywają uprzednie doświadczenia, schematy poznawcze, nastawienie emocjonalne. Sytuacja stresowa (stresor) uruchamia z jednej strony specyficzną reakcję, nacelowaną na jej rozwiązanie, z drugiej – ogólną, niespecyficzną reakcję stresową, która ustawia organizm na optymalnym poziomie funkcjonowania psychofizycznego, co ułatwia znalezienie i przeprowadzenie wspomnianej reakcji specyficznej. Najczęściej kończy się to pomyślnie rozwiązaniem sytuacji stresowej i często wypracowaniem nowych, skutecznych form funkcjonowania. W reakcji stresowej biorą udział określone układy neuronalne i endokrynne, które zostaną omówione w dalszej części pracy.
Dwa zasadnicze układy stresu
Aktywacja dwóch podstawowych układów stanowi istotną i zasadniczą część reakcji stresowej (Gunnar i Quevedo 2007); są to układ sympatyczno-nadnerczowy (SAM – sympathetic-adrenomedullary) i układ podwzgórze- -przysadka-nadnercze (HPA – hypothalamic- -pituitary-adrenocortical). Pierwszy z tych układów tworzą sympatyczny układ autonomiczny oraz rdzeń nadnerczy, drugi natomiast hierarchiczna oś neuroendokrynna, rozpoczynająca się kortykoliberyną (CRH), wydzielaną przez komórki jądra okołokomorowego podwzgórza, a kończąca się na glukokortykoidach (u ludzi głównie kortyzolu), wydzielanych przez korę nadnerczy. Ośrodkiem integrującym i regulującym czynność dwóch omawianych powyżej układów jest podwzgórze. Otrzymując bezpośrednio sygnały ze środowiska wewnętrznego (stresory fizykalne) bądź pośrednio poprzez wyższe piętra układu nerwowego, w przypadku stresorów psychicznych podwzgórze aktywizuje autonomiczne i endokrynne składowe reakcji stresowej, adekwatne do pojawiających się zmian zachowania (Palkovits 1987).
Układ sympatyczno-nadnerczowy (SAM) – reakcja walki/ucieczki
Aktywacja układu SAM prowadzi do wzmożonego wydzielania katecholamin (głównie adrenaliny, w mniejszym stopniu noradrenaliny) do krwiobiegu przez komórki chromafinowe rdzenia nadnerczy. Równocześnie w wyniku wzrostu aktywności układu sympatycznego duże ilości noradrenaliny zostają uwolnione z zakończeń nerwowych komórek pozazwojowych układu sympatycznego. Obydwa neurohormony, działając poprzez receptory adrenergiczne na liczne narządy, przygotowują organizm do podjęcia aktywności, która u zwierząt przyjmuje często charakter walki lub ucieczki przed zagrożeniem. Pobudzenie receptorów adrenergicznych powoduje m.in. przyśpieszenie akcji serca, zwiększenie wyrzutu serca oraz rozszerzenie naczyń mięśni szkieletowych, zwężenie naczyń skóry i przewodu pokarmowego, co prowadzi do lepszego ukrwienia mózgu i mięśni. Dodatkowo adrenalina, aktywizując glikogenolizę w wątrobie, zwiększa stężenie glukozy we krwi, która może być wykorzystana szybko jako źródło energii w działaniach obronnych. U ludzi w czasie ostrego stresu, wywołanego doświadczalnym stresorem psychicznym, obserwowano wzrost stężenia adrenaliny i noradrenaliny we krwi z towarzyszącymi objawami wzmożonej aktywności układu sympatycznego (Haddy i Clover 2001). Układ sympatyczno-nadnerczowy zostaje uruchomiony już w pierwszej minucie reakcji stresowej. Celem jego działania jest natychmiastowe i szybkie rozwiązanie sytuacji stresowej (Sapolsky i wsp. 2000).
Oś stresu – układ podwzgórze-przysadka-nadnercze (HPA)
Układ HPA, zwany osią stresu, działa z pewnym opóźnieniem – po ok. 30 min, a efekty jego działania utrzymują się przez znacznie dłuższy czas. Poza przygotowaniem organizmu do lepszego funkcjonowania w sytuacji trudnej, układ ten kontroluje przebieg reakcji stresowej, reguluje jej aktywność oraz daje sygnał do jej zakończenia, dlatego układ podwzgórze-przysadka-nadnercze zwany jest osią stresu. Określenie to rozciąga się na wyższe piętra układu nerwowego (układ limbiczny), które we współdziałaniu z HPA wspólnie regulują przebieg stresu i stanowią pod tym względem całość czynnościową. Mówi się wówczas o osi limbiczno-podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej (LHPA). Kaskadę zmian hormonalnych (Gunnar i Vazquez 2006) wzdłuż osi HPA rozpoczynają kortykoliberyna (CRH) i arginino- -wazopresyna (AVP), wydzielane przez komórki jądra okołokomorowego podwzgórza do krążenia wrotnego przysadki, którędy dostają się do przedniej części przysadki, której komórki stymulują do produkcji i sekrecji hormonu kortykotropowego (ACTH). ACTH drogą krwiobiegu dochodzi do komórek kory nadnerczy i pobudza je do wydzielania glukokortykoidów. Aktywność osi HPA wykazuje wahania dobowe, kontrolowane przez centralny zegar jądra nadskrzyżowania, wysyłający projekcje bezpośrednie i pośrednie do jądra okołokomorowego (Herbert i wsp. 2006). Krążące we krwi glukokortykoidy z kolei synchronizują wtórne, lokalne zegary komórek z aktywnością centralnego zegara biologicznego, regulują poza tym szereg innych procesów w komórkach tkanek organizmu. Regulacja ta odbywa się poprzez wiązanie z odpowiednimi receptorami. Glukokortykoidy po przetransportowaniu poprzez błonę komórkową wiążą się z receptorami w cytoplazmie (de Kloet 1991). Zaktywowany receptor przechodzi do jąderka, gdzie działa na inne czynniki transkrypcyjne, bądź bezpośrednio wiąże się z odpowiednim miejscem na genie (GRE – glucocorticoid-response element). Tłumaczy to opóźniony (po minutach – godzinach) i utrzymujący się dłużej efekt działania glukokortykoidów (Sapolsky i wsp. 2000). Niektóre efekty występują natychmiast – są wynikiem bezpośredniej interakcji allosterycznej z receptorami błonowymi, np. gabaergicznymi, glutaminergicznymi (NMDA), kanałami wapniowymi (Herbert i wsp. 2006). Istnieją 2 typy receptorów glukokortykoidowych: I (MR – mineralokortykoidowy) i II (GR – glukokortykoidowy), różniące się powinowactwem i lokalizacją (de Kloet 1991). Glukokortykoidy wykazują wysokie powinowactwo do receptora MR, znacznie niższe zaś do GR. W warunkach fizjologicznych (podstawowych) wiążą się z MR (80–90%), natomiast w niewielkim stopniu z GR i to jedynie w okresach, gdy osiągają najwyższe stężenia. Właściwa aktywacja GR następuje dopiero przy wysokich stężeniach glukokortykoidów, np. w stresie. Pod pewnymi względami aktywacja każdego z tych dwóch receptorów glukokortykoidowych prowadzi do odmiennych, niekiedy przeciwstawnych efektów (Munck i Naray-Fejes-Toth 1992; de Kloet i wsp. 1998). Wynika to z różnic w ich lokalizacji, ale także odrębności specyficznego efektu receptorowego wewnątrz określonych typów komórek (Meijer 2002; Sapolsky i wsp. 2000). W czasie reakcji stresowej, w jej pierwszej fazie, działanie glukokortykoidów odbywa się poprzez stymulację MR i prowadzi do uaktywnienia i podtrzymania działania innych mechanizmów stresu (np. reakcji walki/ucieczki), dopiero potem aktywacja GR powoduje stłumienie nieistotnych w okresie stresu funkcji organizmu oraz – co jest bardzo istotne – utrzymanie aktywności mechanizmów stresu na odpowiednim poziomie, a w końcowym etapie – ich wygaszenie (Gunnar i Quevedo 2007; Sapolsky i wsp. 2000). Kontrola własnej aktywności osi HPA odbywa się poprzez mechanizm sprzężenia zwrotnego, w którym końcowy produkt tej osi – glukokortykoid, poprzez GR – hamuje aktywność na poziomie jej wyższych pięter – przysadki, podwzgórza, czy pośrednio poprzez receptory zlokalizowane w strukturach nadrzędnych, np. hipokampie (Toates 1997). Mechanizm ten odgrywa niezwykle istotną rolę w prawidłowym przebiegu reakcji stresowej, tj. następowaniu jej kolejnych faz i zakończeniu. Tak więc odpowiednia wrażliwość receptorów glukokortykoidowych oraz właściwa proporcja MR/GR warunkują w istotny sposób biologiczne podłoże radzenia sobie ze stresem. Nieprawidłowości w tym zakresie prowadzić mogą do przedłużania się stresu; wydają się również odgrywać rolę w patogenezie niektórych schorzeń somatycznych i zaburzeń psychicznych (np. afektywnych) (Ehlert i wsp. 2001; Porter i Gallagher 2006).
Kortykoliberyna (CRH) – neurohormon stresu
Kortykoliberyna jest peptydem, który odgrywa podstawową rolę w koordynacji reakcji neuroimmunoendokrynologicznej, jaką jest stres (Grammatopoulos i Chrousos 2002). Uwalniana z podwzgórza do krążenia wrotnego przysadki inicjuje aktywację osi HPA. W regulacji przebiegu stresu równie istotną rolę odgrywa CRH, zlokalizowany poza podwzgórzem. Zawierające CRH neurony obecne są w wielu regionach mózgu, m.in. w korze czołowej, zakręcie obręczy, jądrze centralnym ciał migdałowatych, jądrze półleżącym, okołowodociągowej substancji szarej, miejscu sinawym, jądrach szwu (Steckler i Holsboer 1999). Kortykoliberyna uaktywnia zachowania lękowe, redukuje zachowania wzmacniane nagrodą, hamuje apetyt i aktywność seksualną. Odgrywa rolę zarówno w aktywnych, jak i pasywnych reakcjach na stres (Toates 1997). Istnieją dwa typy receptorów wrażliwych na działanie kortykoliberyny – CRH-1 i CRH-2. Różnią się one lokalizacją i efektem działania. Receptor CRH-1 pośredniczy w transmisji zachowań lękowych, CRH-2 reguluje czynności układu wegetatywnego, odpowiadać temu ma przewaga lokalizacji pierwszego z nich w strukturach korowo-limbicznych, drugiego – podkorowych (za: Gunnar i Quevedo 2007). Ich działania, zdaniem niektórych, mają charakter przeciwstawny – myszy pozbawione receptora CRH-1 cechuje zmniejszony poziom lęku, receptora CRH-2 – zwiększony (za: Charney 2004). Rola CRH w regulacji przebiegu stresu wydaje się być złożona i wynikać z przeciwstawnych efektów działania – aktywacji poprzez receptor CRH-1 i zmniejszeniu progu wrażliwości na stres poprzez CRH-2 (Bale i Vale 2004). Wynikiem tego byłby płynny i efektywny przebieg reakcji stresowej.
Miejsce sinawe – ośrodkowy układ noradrenergiczny
Obok osi HPA miejsce sinawe, z jego licznymi projekcjami do innych części układu nerwowego, stanowi ważny i stały element reakcji stresowej. Ulega aktywacji zarówno przez stresory fizykalne wewnętrzne (np. hipoglikemię, spadek ciśnienia krwi, objętości krwi krążącej, zaburzenie termoregulacji), jak i przez stresory psychologiczne. Aktywacja neuronów miejsca sinawego uruchamia różne mechanizmy stresu (Charney 2004; Morilak i wsp. 2005; Vermetten i Bremner 2002). Poprzez projekcje do podwzgórza aktywizuje oś HPA oraz pośrednio (podwzgórze boczne) obwodowy układ sympatyczny. Połączenia z osią HPA (komórki jądra okołokomorowego) mają charakter dwukierunkowy, oba układy stresu bowiem wzajemnie się aktywizują i w ten sposób wzniecają reakcję stresową. Pobudzające drogi do ciał migdałowatych wzmacniają zachowania lękowe. Nasilają te zachowania hamujące projekcje do kory przedczołowej, co promuje przebieg reakcji stresowej na poziomie podkorowym. Trzeba jednak pamiętać, że z drugiej strony umiarkowana aktywacja pewnych wstępujących szlaków noradrenergicznych poprawia czujność, zwiększa selektywność uwagi, eliminując ingerencję bodźców rozpraszających. To, który z powyższych mechanizmów przeważa, zależy od aktywności innych układów neuronalnych, rodzaju stresora i fazy reakcji stresowej. Układ dopaminergiczny śródmózgowiowo-korowy Układ dopaminergiczny odpowiedzialny jest za modulację odpowiedzi emocjonalnych, selektywność procesów informacyjnych oraz uczenie się – czynności istotne do poradzenia sobie z sytuacją stresową. W ośrodkowym układzie nerwowym obecne są 3 zasadnicze szlaki dopaminergiczne – pierwszy, biegnący z istoty czarnej do prążkowia, oraz śródmózgowiowo-limbiczny i śródmózgowiowo-korowy. Ten ostatni (a zwłaszcza projekcje do kory przedczołowej) odgrywa istotną rolę w przebiegu reakcji stresowej (Charney 2004; Ventura i wsp. 2002; Vermetten i Bremner 2002). Kora przedczołowa jest substratem dla pamięci operacyjnej. Odpowiednia aktywność projekcji dopaminergicznych spełnia istotną rolę w utrzymaniu jej czynności na odpowiednim, optymalnym poziomie (Horger i Roth 1996), co zwiększa szansę poradzenia sobie z sytuacją stresową.
Układ serotoninergiczny – jądra szwu
Wychodzące z jąder szwu rozlane projekcje do różnych okolic mózgu związane są z wieloma procesami, m.in. zachowaniami seksualnymi i agresywnymi, snem, łaknieniem, regulacją nastroju. W ostrym stresie wzrasta obrót metaboliczny serotoniny w ważnych dla tej reakcji strukturach, tj. korze przedczołowej, jądrze dwuznacznym, ciałach migdałowatych i podwzgórzu (Kent i wsp. 2002). Rola tego neuroprzekaźnika w przebiegu stresu jest bardzo istotna, chociaż niejednoznaczna. Zależy od okolicy mózgu i receptora serotoninergicznego, który ulega aktywacji. Efekty mogą być zupełnie przeciwstawne. Szczególna rola przypada receptorowi 5-HT1A, którego wzajemnie modulujące działanie z receptorami glukokortykoidowymi wydaje się odgrywać istotną rolę w kontrolowaniu stresu. Zaburzenie tej interakcji proponuje się uznać za czynnik patogenetyczny depresji (Lopez i wsp. 1998).
Inne struktury mózgu regulujące przebieg stresu
Poza omówionymi powyżej układami neuronalnymi, stanowiącymi podstawowy substrat reakcji stresowej, wiele innych struktur mózgowych wpływa na jej przebieg. Wśród nich niewątpliwie ważną rolę odgrywają wspomniane już ciało migdałowate i kora przedczołowa oraz hipokamp. Ciała migdałowate są częścią układu limbicznego, który nadaje bodźcom znaczenie emocjonalne, zależne od poprzednich doświadczeń (pamięć emocjonalna), szczególnie negatywnych. Bierze zatem istotny udział w rozpoznawaniu stresora i przypisaniu mu odpowiedniego znaczenia (Weber i Reynolds 2004; Vermetten i Bremner 2002). Uruchamia odpowiednie wzorce zachowań i reakcji fizjologicznych. Współdziała wzajemnie potencjalizująco z głównymi ośrodkami stresu, czyli z podwzgórzem i miejscem sinawym. Ułatwia wypracowanie zachowań warunkowanych emocjami negatywnymi, szczególnie lękiem. Tworzone wspólnie z hipokampem nabytki pamięciowe ulegają konsolidacji pod wpływem działania glukokortykoidów. Hipokamp odgrywa kluczową rolę w czynnościach pamięciowych. Pozwala to na właściwe rozpoznanie stresora i wybór odpowiedniej strategii postępowania. Nadmierna aktywacja ciał migdałowatych zahamowuje czynność hipokampu. Powtarzające się silne stresy, czy stres przewlekły, uszkadzają hipokamp, prowadząc do jego zaniku. Za bezpośredni powód tego zaniku uważa się hiperkortyzolemię (Herbert i wsp. 2006; Sapolsky 1996). Hipokamp odgrywa istotną rolę w regulacji czynności osi HPA. Zlokalizowane w nim receptory GR poprzez pośrednie szlaki hamują sekrecję CRH przez podwzgórze. Uszkodzony przez nadmiar glukokortykoidów hipokamp uruchamia kaskadę glukokortykoidową, co prowadzi do utrzymywania się reakcji stresowej i dalszego uszkodzenia hipokampu (Vermetten i Bremner 2002). Kora przedczołowa poprzez liczne połączenia wstępujące i zstępujące kontroluje przebieg relacji człowieka ze światem, hamując bądź odblokowując podległe jej niższe piętra układu nerwowego. Jej właściwe funkcjonowanie pozwala na adekwatne rozpoznanie stresora, wybór właściwej strategii, kontrolowanie jej przebiegu i utrzymywanie wzbudzenia, wywołanego przez stres na odpowiednim poziomie (Weber i Reynolds 2004).
Piśmiennictwo
1. Bale TL, Vale WW. CRF and CRF receptors: role in stress responsivity and other behaviors. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2004; 44: 525-557. 2. Charney DS. Psychobiological mechanisms of resilience and vulnerability: implications for successful adaptation to extreme stress. Am J Psychiatry 2004; 161: 195-216. 3. De Kloet ER. Brain corticosteroid receptor balance and homeostasis control. Front Neuroendocrinol 1991; 12: 95-164. 4. De Kloet ER, Vreugdenhil E, Oitzl MS, Joels M. Brain corticosteroid receptor balance in health and disease. Endocr Rev 1998; 19: 269-301. 5. Ehlert U, Gaab J, Heinrichs M. Psychoendocrinological contributions to the etiology of depression, posttraumatic stress disorder, and stress-related bodily disorders: the role of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis. Biol Psychology 2001; 57: 141-152. 6. Grammatopoulos DK, Chrousos GP. Functional characteristics of CRH receptors and potential clinical applications of CRH-receptor antagonists. Trends Endocrinol Metab 2002; 13: 436-444. 7. Gunnar M, Quevedo K. The neurobiology of stress and development. Annu Rev Psychol 2007; 58: 145-173. 8. Gunnar M, Vazquez D. Stress neurobiology and developmental psychopathology. W: Developmental Psychopathology: Developmental Neurosicience. Cicchetti D, Cohen D (red.). Wiley, New York 2006; 533-577. 9. Haddy RI, Clover RD. The biological processes in psychological stress. Fam Syst Health 2001; 19: 291-302. 10. Herbert J, Goodyer IM, Grossman AB i wsp. Do corticosteroids damage the brain? J Neuroendcrinol 2006; 18: 393-411. 11. Horger BA, Roth RH. The role of mesoprefrontal dopamine neurons in stress. Crit Rev Neurobiol 1996; 10: 395-418. 12. Kent JM, Mathew SJ, Gorman JM. Molecular targets in the treatment of anxiety. Biol Psychiatry 2002; 52: 1008-1030. 13. Landowski J. Biologiczne mechanizmy stresu. W: Psychiatria. Tom I. Podstawy psychiatrii. Bilikiewicz A, Pużyński S, Rybakowski J, Wciórka J (red.). Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2002; 179-190. 14. López JF, Chalmers DT, Little KY, Watson SJ. A.E. Bennett Research Award. Regulation of serotonin1A, glucocorticoid, and mineralocorticoid receptor in rat and human hippocampus: implications for the neurobiology of depression. Biol Psychiatry 1998; 43: 547-573. 15. Meijer OC. Coregulator proteins and corticosteroid action in the brain. J Neuroendocrinol 2002; 14: 499-505. 16. Morilak DA, Barrera G, Echevarria J i wsp. Role of brain norepinephrine in the behavioral response to stress. Prog Neuropsychol Biol Psychiatry 2005; 29: 1214-1224. 17. Munck A, Náray-Fejes-Tóth A. The ups and downs of glucocorticoid physiology. Permissive and suppressive effects revisited. Mol Cell Endocrinol 1992; 90: C1-C4. 18. Palkovits M. Organisation of the stress response. W: Progress in Brain Research. DeKloet ER, Viegant VM, deWied D (red.). Elsevier Sci, Amsterdam 1987; 47-55. 19. Porter RJ, Gallagher P. Abnormalities of the HPA axis in affective disorders: clinical subtypes and potential treatments. Acta Neuropsychiatr 2006; 18: 193-209. 20. Sapolsky RM. Why stress in bad for your brain. Science 1996; 273: 749-750. 21. Sapolsky RM, Romero LM, Munck AU. How do glucocorticoids influence stress response? Integrating, permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions. Endocrin Rev 2000; 21: 55-89. 22. Steckler T, Holsboer F. Corticotropin-releasing hormone receptor subtypes and emotion. Biol Psychiatry 1999; 46: 1480-1508. 23. Toates F. Stress. Conceptual and Biological Aspects. JohnWiley & Sons, New York 1997. 24. Ventura R, Gabab S, Puglisi-Allegra S. Genetic susceptibility of mesocortical dopamine to stress determines liability to inhibition of mesoaccumbens dopamine and to behavioral despair in a mouse model of depression. Neuroscience 2002; 115: 999-1007. 25. Vermetten E, Bremner JD. Circuits and systems in stress. I. Preclinical studies. Depress Anxiety 2002; 15: 126-147. 26. Weber DA, Reynolds CR. Clinical perspectives on neurobiological effects of psychological trauma. Neuropsychol Rev 2004; 14: 115-129.
