Introduction
Hypoglycaemia is the most common acute complication of diabetes, especially type 1. According to the guidelines of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes, adopted by the Diabetes Poland, hypoglycaemia is diag-nosed at a glycemic value < 70 mg/dl (< 3,9 mmol/l). It is a glucose alert value that requires treatment with a simple carbohydrate. Clini-cally significant hypoglycaemia is considered to be the glycemic value < 54 mg/dl (< 3,0 mmol/l).
However, the biggest problem is severe hypoglycaemia. It is defined as a condition when severe cognitive impairment occurs in the course of hypoglycaemia, requiring the assistance of another person to interrupt the hypoglycemic episode. According to the In-ternational Society of Pediatric and Adolescent Diabetes, severe hypoglycaemia in children is defined as an event with severe cognitive impairment (including coma and seizures) requiring external assistance by another person to actively administer carbohydrates, gluca-gon, or take other corrective actions [1].
In the paediatric population the prevalence of severe hypoglycaemia is 5 to 20 cases/100 patients per year. The implementation of insulin analogues, personal insulin pumps and continuous glucose monitoring systems significantly contributed to the reduction of the incidence of severe hypoglycaemia. The use of modern insulin pumps with the function of the Low Glucose Suspend (LGS) or the Predictive Low Glucose Management (PLGM) has proved to be particularly important in reducing the risk of severe hypoglycaemia. It should be highlighted, that despite a significant reduction of severe hypoglycaemia in the last 10 years, the risk of severe hypoglycaemia in children is still higher than in adults [2]. This is due, among other things, to the fact that children are much more often unaware of hypoglycaemia than adults, especially during sleep. Most younger children and some teenagers do not wake up at night during hypogly-caemia. In addition, the youngest children are usually unable to signal early symptoms of hypoglycaemia and are not able to take remedi-al action by themselves. The fact that a high percentage of pediatric patients are affected by hypoglycaemia is demonstrated by the results of studies using a continuous glucose monitoring system.
Negative consequences of severe hypoglycaemia are: accidents, injuries, dysfunction of the central nervous system, but also cardiovascular complications, including sudden cardiac arrest due to arrhythmia [3, 4]. The impact of severe hypoglycaemia on the dete-rioration of quality of life of the patients and their families is also extremely important. Fear of hypoglycaemia remains a major obstacle to achieving therapeutic goals in children and adolescents with type 1 diabetes [5].
The treatment of severe hyperglycaemia requires a rapid glucose administration. In the case of unconscious patients and/or pa-tients with seizures, glucose can be administered only intravenously. For this reason, for many years the first-line treatment for severe hypoglycaemia in ambulatory conditions has been glucagon administered subcutaneously or
intramuscularly at a dose of 1 mg (in children under 6 years of age – 0.5 mg) [6]. Glucagon plays a leading role in glucose homeostasis.
Glucose homeostasis
Glucose is the primary source of energy for central nervous system cells. As part of the defence against hypoglycaemia, further lines of defence are activated – hormonal and metabolic ones. Physiologically, in response to a decrease in glycemia below 80 mg/dl, the first thing that occurs is inhibition of insulin secretion by the cells of pancreatic islets. If anyway the blood glucose concentration decreases, counter-regulation mechanisms are activated, leading to additional glucose supply as a result of glycogenolysis and gluconeogenesis. When the glycemia drops below 70 mg/dl, the secretion of glucagon by the cells of the pancreatic islets increases. At values lower than 65 mg/dl – as part of the adrenergic reaction – the catecholamines secretion increases. Further lowering of the glycemia to the level below 60 mg/dl activates the pituitary-adrenal axis, which leads to an increase in secretion of growth hormone and cortisol [7].
Counter-regulation disturbances in type 1 diabetes
In patients treated with insulin, the first line of physiological defence against hypoglycaemia does not work – the lowering of blood glucose levels is not accompanied by a rapid drop in insulin level. Moreover, the relative excess of exogenous insulin and impaired paracrine processes between and cells within pancreatic islets, as well as the worse sympathetic innervation of the islets, make glu-cagon secretion abnormal in response to the blood glucose decrease. In the course of type 1 diabetes, the gene expression responsible for the identity of the cells of pancreatic islets also decreases, which probably also contributes to the impairment of their response to hypoglycaemia [8, 9].
In addition, repeated and/or prolonged episodes of iatrogenic hypoglycaemia in patients with type 1 diabetes cause hypogly-caemia-associated autonomic failure (HAAF), which consists in the simultaneous occurrence of counter-regulation disturbances (due to impaired secretion of catecholamines in response to hypoglycaemia) and unawareness of hypoglycaemia (due to lack of clinical symp-toms of adrenergic reaction) [4].
Glucagon
Glucagon is a polypeptide (29 amino acid residues; molecular mass 3485 Da) hormone secreted by the cells of pancreatic islets. It was described in 1923 by Kimball and Murlin, who, while working on isolating pure insulin, obtained the precipitate of the substance that causes a blood glucose increase in dogs without pancreas (GLUCose-AGONist). However, it took another 25 years for Sutherland and DeDuve to obtain the hormone in pure form [10]. Glucagon acts through the transmembrane glucagon receptor (GCGR), a G pro-tein-coupled receptor that is most abundantly expressed in the liver. Traces of GCGR can also be found in the brain, heart, kidney, gas-trointestinal tract and adipose tissues [11]. The factor that stimulates glucagon secretion most strongly is a decrease in blood glucose, and the most important effect of its action is an increase in glycemia in the mechanism of glycogenolysis and, to a lesser extent, glucone-ogenesis. Intracellular signaling takes place via cAMP, causing glycogenolysis and gluconeogenesis, and consequently an increase in blood glucose within 10–30 min [12, 13]. The role of this hormone is not limited to the contribution to the maintenance of glucose ho-meostasis – the pleiotropic character of glucagon is manifested by its effect on protein and fat metabolism, meal consumption and feeling of satiety and energy expenditure [11]. Glucagon affects the function of the cardiovascular system (an ino- and chronotropic positive effect), gastrointestinal tract (e.g. inhibits gastric and intestinal peristalsis) and kidneys (e.g. increases glomerular filtration) [14, 15].
Pharmaceutical products of glucagon
Glucagon is a first-line treatment for severe hypoglycaemia. Studies dating back to the 1950s have confirmed the effectiveness and good tolerance of injectable glucagon in the treatment of hypoglycaemia in diabetic patients [16].
Aqueous glucagon solution is not stable – the hormone tends to form amyloid-like fibers in the solution, which take the form of a gel. Moreover, glucagon spontaneously undergoes deamidation and oxidation, losing its properties [17–19]. Therefore, glucagon preparations available on the market for many years – GlucaGen HypoKit (Novo Nordisk, Denmark) and Glucagon Emergency Kit (Eli Lilly, USA; unavailable in Poland) – consist of freeze-dried active substance identical to human glucagon and a diluent, which is injec-tion water (HypoKit) or liquid containing glycerine, water for injection and hydrochloric acid (EmergencyKit). The freeze-dried product must be dissolved immediately before use and the complete solution may be administered intramuscularly, subcutaneously or intrave-nously in a short infusion [12, 13].
This disadvantage of the previously used therapeutic forms of glucagon limited their use in the therapy of e.g. congenital hyper-insulinism or reactive hypoglycaemia, as well as in the treatment of type 1 diabetes with a bihormonal pump dosing insulin and gluca-gon. Although freeze-dried glucagon preparations are used in the treatment of severe hypoglycaemia in diabetes, they also cause some problems here. The difficult procedure of solution preparation and the necessity to perform injection in stressful situations of severe hypoglycaemia sometimes result in dosing errors or even failures to administer the drug even by appropriately trained person from the patient’s closest environment [20, 21]. Due to the complication of the preparation procedure, glucagon in its traditional form is also un-derestimated and insufficiently used by physicians [22]. Circumstances requiring the use of glucagon and the complicated process of its preparation and administration also make people who do not have medical qualifications and are not formally or familiarly related to the patient (e.g. colleagues or teachers at school) reluctant to use this medicament.
The personal opinion of patients is also important, as they could benefit from a simpler method of glucagon administration than the one currently available. A telephone survey of 102 patients with type 1 diabetes showed that most of them would prefer a nasal route of glucagon administration rather than a traditional injection [23].
Thus, the search for a new glucagon formula went in two directions: to create a stable glucagon solution ready for subcutane-ous injection and to prepare a ready preparation for non-invasive administration.
In this first group there are Desiglucagon (human glucagon analogue, where the molecule differs from the human glucagon molecule by a sequence of 7 amino acids; Zealand Pharma A/S, Denmark), BioChaperone Glucagon (combination of glucagon molecule and biochaperones; Adocia, France), Non-aqueous Soluble Glucagon (glucagon dissolved in dimethylsulphoxide; Xeris Pharmaceuti-cals, USA) [24–28].
The second group is represented by intranasal glucagon – Baqsimi TM (Eli Lilly, USA).
Intranasal glucagon
Glucagon in the intranasal form seems to meet the expectations of diabetics and their caregivers, who would like to have available glucagon preparations ready for quick administration and that the application itself was easy for people around the patients. It is also important that the glucagon preparations are small in size (to make them easy to carry) and that the instructions for use are easy to under-stand [29].
The first reports on the effective hyperglycaemic effects of glucagon in drops administered intranasally to healthy volunteers date back to 1983 [30]. Although equally promising results were obtained with intranasal glucagon in solution or powder form in type 1 diabetics, for many years there has been no commercial form of the drug [31].
The bioavailability of intranasal peptides is lower than after parenteral administration. It is also the same for intranasal glucagon – the bioavailability of intranasal glucagon is lower than that of injectable glucagon, resulting in lower peak plasma glucagon concentra-tions. For this reason, a higher dose of the drug was necessary to achieve the desired therapeutic effect of intranasal administration [32].
Intranasal glucagon, available today on the pharmaceutical market, is in the form of a ready-to-use disposable applicator con-taining 3 mg of synthetic glucagon as a dry powder. This nasal glucagon was originally developed by A.M.G Medical Inc. (AMG Med-ical) and later by Locemia Solutions ULC (Locemia) prior to acquisition by Lilly in 2015. In June 2019, the intranasal glucagon prepara-tion was approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) under the trade name Baqsimi TM and in December 2019 by the European Medicines Agency (EMA).
Baqsimi preparation characteristics
According to the summary of product characteristics of Baqsimi TM (Eli Lilly, USA), the powder in a single-use container for in-tranasal administration contains, as well as synthetic glucagon, the following excipients: betadex and dodecyl-
phospholine. When glucagon is administered intranasally, the mean maximum plasma concentration occurs in 15 min and is 6130 pg/ml. The average half-life of intranasal glucagon is 38 min. Glucagon is degraded in the liver, kidneys and plasma.
Currently Baqsimi is registered for the treatment of severe hypoglycaemia in patients with diabetes aged 4 years or older. It can be used during pregnancy and during breastfeeding. Regardless of the patient’s age, the entire amount of one container, i.e. 3 mg, is administered to one nostril. The drug is passively absorbed by the nasal mucosa and no deep breathing is necessary to take it.
Contraindications for administration of Baqsimi are: hypersensitivity to the active substance or any of the excipients, and a pheochromocytoma.
Among the most frequently reported adverse effects the following ones are typical for all pharmaceutical forms of glucagon: nausea, vomiting and headaches. Additionally, in the case of intranasal preparation, there are topical side effects: congestion of the nasal mucosa, nasal discomfort, watery eyes. These topical symptoms usually do not require additional treatment and disappear spontaneously in a short time [33].
Clinical trials
Rickels et al. conducted a study comparing the effectiveness of intranasal glucagon (3 mg) and injectable glucagon (GlucaGen) (1 mg) in the therapy of intravenous insulin induced hypoglycaemia in adults with type 1 diabetes [34]. The study involved 75 patients, aged on average 33 ±12 years, with a median disease duration of 18 years. Both preparations had a similar hyperglycemic effect. 98.7% of intranasal applications and 100% intramuscular glucagon administration were a success, understood as an increase in blood glucose concentration to ≥ 70 mg/dl or at least 20 mg/dl increase in glycemia from the lowest value within 30 min after the drug administration. There was a relative delay in reaching the maximum glucagon level after intranasal administration of about 5 min (20 min vs. 15 min, p < 0.001). The desired therapeutic response to intranasal glucagon was about 3 min later (16 min vs. 13 min, p < 0.001). According to the authors, however, this 3-minute delay is of little importance in clinical conditions, because in comparison with intranasal glucagon the preparation of glucagon for intramuscular injection takes 2 min longer [35]. Among the adverse effects of intranasal glucagon thera-py, people using intranasal glucagon more often than those treated with injectable glucagon reported a transient feeling of discomfort in the face/head (25% vs. 9%), the incidence of nausea was comparable in both groups.
A paediatric population study conducted by Sherr et al. in 48 children and adolescents with type 1 diabetes mellitus
(4–17 years of age), who underwent insulin reduction of glycemia below 80 mg/dl, showed that the use of intranasal glucagon was as effective as the use of intramuscular injection (GlucaGen at a dose adjusted to the body weight of the patients: 0.5 mg or 1 mg) [36]. An increase in glycemia by at least 25 mg/dl from the lowest level within 20 min after the drug administration was obtained in all cases of intramuscular glucagon injections and in 58 of 59 intranasal administrations. Also, the time of achieving the desired therapeutic effect (reaching maximum glucose concentration and maximum serum glucagon concentration) was comparable. Regardless of the method of administration, patients equally often reported a feeling of discomfort on the face/head side, whereas intranasal administration was less often accompanied by nausea (42% vs. 67%, p = 0.05). Then post-hoc analysis was carried out in a subgroup of 26 children and ado-lescents, in whom hypoglycaemia (≤ 70 mg/dl) was noted in the study of Sherr et al. [37]. In the therapy of hypoglycaemia, intranasal glucagon was as effective as the injectable form - an increase in glycemia by at least 25 mg/dl from the lowest level within 30 min after administration of the drug was registered in all patients. The time to achieve the intended hyperglycemic effect was comparable in both groups: 14.1 ±3.3 min (intranasal glucagon) and 13.3 ±2.5 min (intramuscular glucagon). Patients receiving intranasal glucagon more often than those treated with injectable glucagon complained about headaches and nasal discomfort.
Sherr et al. also reported that in patients up to the age of 12 years, intranasal glucagon administered at a dose of 2 mg proved to be as effective and well tolerated as a preparation containing 3 mg of the drug [36]. However, at the moment only a dose of 3 mg has been registered.
Another study has shown that intranasal glucagon is well tolerated both after one dose of 3 mg and after 2 doses of 3 mg at once or separately at an interval of 15 min [38]. In January 2020 Pontirolii and Tagliabue published a meta-analysis which included 8 randomized clinical trials with 467 therapeutic interventions in 269 patients. It was shown that in conscious patients with type 1 diabetes, intranasal glucagon and intramuscular or subcutaneous glucagon are equally effective in treating hypoglycaemia. However, there is some limitation of this meta-analysis to the fact that no study compared intranasal glucagon with intramuscular or subcutaneous glucagon in unconscious patients [39].
In conclusion, it can be stated that in the treatment of hypoglycaemia induced for clinical trials, intranasal form of glucagon proved to be as effective as traditional intramuscular glucagon.
“Real-world” observational research
Although randomized trials have a higher value, in the case of emergency treatment the results of observational studies conducted in “real world” conditions are also very valuable.
In the prospective study of Seaquist et al., the studied group consisted of 101 adults (18–75 years old) with type 1 diabetes mellitus for at least one year [40]. Patients’ caregivers were instructed to administer intranasal glucagon to subjects in moderate (symp-toms of neuroglycopenia with glycemia ≤ 60 mg/dl) or severe (awareness disorders and necessary help from outside) hypoglycaemia. There were 145 cases of moderate and 12 severe episodes of hypoglycaemia. In 151 cases (96.2%) the symptoms of hypoglycaemia subsided within 30 min of glucagon administration. It should be pointed out, however, that in cases of severe hypoglycaemia, the in-tranasal administration of glucagon resulted in restoration of consciousness or return to normal state in all patients within 15 min from the drug administration. Among the adverse effects of the treatment, patients mentioned first of all nasal irritation (87.8%), but in most patients it lasted short time and disappeared untreated within an hour. Nausea and vomiting were reported respectively: 23% and 9.5% of patients.
In the opinion of the caregivers of the patients the instruction attached to the intranasal glucagon preparation as well as the drug administration itself did not cause any problems, which is confirmed by the fact that in over 70% of cases the caregivers were able to administer intranasal glucagon within 30 sec. The caregivers were satisfied with the use of intranasal glucagon (94.4% of cases) and declared their willingness to carry it with them. All caregivers of diabetics considered intranasal form of glucagon to be less intimidating than the form intended for injection.
The prospective multi-centre study by Deeb et al. evaluated the efficacy and safety of intranasal glucagon in the therapy of moderate or severe hypoglycaemia in children with type 1 diabetes, remaining in their natural environment – at home or at school [41]. The study group consisted of 14 patients, aged on average 10.2 ±3.6 years, with an average disease duration of 6.3 ±3.5 years, whose caregivers were asked to use intranasal glucagon in moderate (symptoms of neuroglycopenia with glycemia ≤ 70 mg/dl) or severe (loss of consciousness or seizures) hypoglycaemia. No case of severe hypoglycaemia was reported during the observation period. The use of intranasal glucagon in all 33 cases of moderate hypoglycaemia was effective. In none of these cases, neither medical intervention in the emergency department nor injectable glucagon was necessary. Blood glucose concentration increased from an average of 55.5 mg/dl to > 70 mg/dl within 15 min of intranasal glucagon administration and continued to increase in the next 30 min. The most frequently reported adverse effects of the therapy were nasal discomfort (92.9%), watery eyes (85.7%) and headache (71.4%). Most of these symptoms were mildly or moderately intensive and disappeared within an hour. Intranasal glucagon was considered easier to administer than inject-able glucagon and was therefore more likely to be chosen by untrained caregivers. The caregivers of the patients found the intranasal administration of glucagon easy or very easy (93.9% of cases). Most of them (60.6%) administered the drug within 30 s. Almost all respondents found the intranasal form of glucagon less intimidating than the injection form (96.9%), and nearly 85% of them would prefer to use the glucagon intranasally than in injection in a situation of severe hypoglycaemia.
In a post-hoc analysis of Deeb et al. for 9 patients whose blood glucose levels dropped < 54 mg/dl, Zhang et al. reported 17 episodes of clinically significant hypoglycaemia [37]. In all patients the symptoms of neuroglycopenia disappeared within 30 min of intranasal glucagon administration (mean time: 14 ±5.8 min). The most frequently reported adverse drug effects included nasal discom-fort and watery eyes. In the opinion of 94.2% of caregivers the procedure of intranasal glucagon administration was easy or very easy.
Multicenter studies have shown that in the therapy of moderate or severe hypoglycaemia, intranasal glucagon in a dose of 3 mg is effective and safe.
Effectiveness of intranasal glucagon in patients with respiratory tract infections
Due to the method of intranasal glucagon application, it became important to check whether the condition of the nasal mucosa affects the effectiveness of the drug. In order to do so, studies were conducted by Guzman et al., who in a group of 18 healthy adults assessed the hyperglycemic effect of intranasal glucagon applied during a cold and at least 2 days after disappearance of infection symptoms [42]. Among the next 18 patients, the effect of intranasal glucagon was assessed during rhinitis infection treated topically with a preparation reducing congestion (oxymetasolin – -adrenergic blood vessel agonist) – glucagon was administered intranasally 2 hours after ox-ymetasolin application. In all studied groups the maximum serum glucagon concentration was recorded in 18 min and that of glucose in 30–42 min after intranasal glucagon administration. The Area Under the Effect Curve (AUEC0-t) of glucose was higher in people receiv-ing oxymetasoline than in the group with untreated infection, but glucose concentration in 30 min after intranasal glucagon administra-tion was similar in all groups. The study showed that congestion of the nasal mucosa, rhinitis and concomitant use of drugs reducing congestion did not reduce the therapeutic effect of intranasal glucagon.
Participation of caregivers of diabetic patients in the treatment of severe hypoglycaemia
A very important aspect of the treatment of severe hypoglycaemia in patients using insulin therapy is the need for assistance from trained family members or caregivers, but also from other people around the patients, such as teachers, trainers or colleagues. However, in stressful conditions, even trained caregivers of diabetic patients may make mistakes during
glucagon administration, e.g. giving only water for injection, breaking a needle, giving an incomplete dose or mistakenly administering insulin instead of glucagon [20, 21, 43]. In the case of severe hypoglycaemia in paediatric patients, it is particularly important that teach-ers or other staff of the preschool/school can also provide help and administer glucagon if severe hypoglycaemia occurs and the patient’s life and health is directly threatened. The need to inject the medicament a sick child often causes fear and resistance in teachers. The regu-lations governing the scope of assistance that teachers – people who usually do not have medical qualifications – can provide to their pupils with special health needs are not clear in this matter; in many countries, legal regulations even prohibit teachers from taking medi-cal intervention using glucagon [44].
For these reasons, there was a search for another easier rescue procedure in severe hypoglycaemia than subcutaneous or intra-muscular injection of glucagon.
Simulation studies were conducted to compare the effectiveness and time of intranasal and injection glucagon administration.
In the study by Yale et al., the caregivers of diabetics were more likely to administer the effective dose of glucagon using the intranasal form than the injected one (Glucagon Emergency Kit) (94% vs. 13%), and in a significantly shorter time (0.3 min vs. 1.9 min) [21].
Similar results were obtained by Gerety et al. [45]. Trained caregivers of diabetic patients in staged conditions were more likely to administer the correct dose of intranasal than injectable glucagon (90.3% vs. 15.5%) in a shorter time (30 s vs. 73 s). In another part of the study, people who did not undergo appropriate training and had no previous possibility to use any of the glucagon preparations were able to effectively administer intranasal glucagon (90.9%) in 30 s. For comparison, none of these people were able to give the cor-rect dose of injectable glucagon.
An additional difficulty in administering the proper dose of glucagon is the age of patients. In the paediatric population, the dose of injectable glucagon should be adjusted to the age and body weight of patients, whereas intranasal glucagon is applied in one dose of 3 mg in all patients aged 4 years or older [12, 13].
Costs of treatment of severe hypoglycaemia
An unjustifiably underestimated aspect of assessing the effectiveness of emergency therapy is the issue of treatment costs incurred.
Taking into account the results of published research on the frequency of mistakes made by caregivers and friends of diabetic patients during the administration of intranasal glucagon and injectable glucagon, Pohlman et al. conducted a simulation analysis which showed that in the USA the average cost of treatment of severe hypoglycaemia in type 1 diabetes patients and type 2 diabetes patients using functional insulin therapy can be as much as 992 US dollars lower if intranasal glucagon is used instead of injectable glucagon [46]. The authors have calculated that over the period of more than 2 years in the group of 10 thousand patients with type 1 and patients with type 2 diabetes treated with the basal-bolus method this may bring savings at the level of respectively 1.1 million and 230 thousand American dollars. The use of intranasal glucagon in the treatment of severe hypoglycaemia may contribute to reducing the burden on professional medical services and the number of patient hospitalizations, and thus to help to reduce the costs of treatment of hypogly-caemia.
Summary
The intranasal glucagon preparation is as effective in hyperglycaemic effects as the injectable glucagon, but its administration is much easier, and therefore faster and less likely to make mistakes. The preparation is administered directly to the nasal canals, from where it is absorbed through the nasal mucosa. Taking the drug does not require taking breath by the patient, which is particularly im-portant in patients with consciousness disturbances. In addition, inflammation, or nasal congestion itself, or even the use of topical de-congestant agents do not impair the therapeutic effect of intranasal glucagon.
Intranasal glucagon is well tolerated by patients. No serious adverse effects of the drug have been described so far. The most frequently reported side effects include, apart from nausea, vomiting and headaches, typical for all pharmaceutical forms of glucagon, specific for the nasal form – congestion of the nasal mucosa, nasal discomfort or watery eyes.
It is to be hoped that needleless, easy to use intranasal glucagon may turn out to be more eagerly used than injectable glucagon not only by families of diabetic patients but also by other people around them. The simplicity of intranasal glucagon administration cre-ates an opportunity to extend the indications for its use also by the patients themselves, who could avoid severe hypoglycaemia by ap-plying the drug early enough during hypoglycaemia unresponsive to oral glucose administration [32].
References/Piśmiennictwo
1. Abraham MB, Jones TW, Naranjo D, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Assessment and management of hypoglycemia in children and adolescents with diabetes. Pediatr Diabetes 2018; 19 (Suppl 27): 178–192. doi: 10.1111/pedi.12698
2. Ly TT, Maahs DM, Rewers A, et al. Assessment and management of hypoglycemia in children and adolescents with diabetes. Pediatr Diabetes 2014; 15 (Suppl 20): 180–192. doi: 10.1111/j.1399-5448.2009.00583.x
3. Frier BM. Hypoglycaemia in diabetes mellitus: epidemiology and clinical implications. Nat Rev Endocrinol 2014; 10: 711–722. doi: 10.1038/nrendo.2014.170
4. Rickels MR. Hypoglycemia-associated autonomic failure, counterregulatory responses, and therapeutic options in type 1 diabe-tes. Ann N Y Acad Sci 2019; 1454: 68–79. doi: 10.1111/nyas.14214
5. McGill DE, Levitsky LL. Management of Hypoglycemia in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes Mellitus. Curr Diab Rep 2016; 16: 88. doi: 10.1007/s11892-016-0771-1
6. Hypoglycemia. 2019 Guidelines on the management of diabetic patients A position of Diabetes Poland. Clinical Diabetology 2019; 8: 35–36.
7. Rickels MR, Schutta MH, Mueller R, et al. Glycemic thresholds for activation of counter regulatory hormone and symptom re-sponses in islet transplant recipients. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 873–879. doi: 10.1210/jc.2006-2426
8. Mundinger TO, Mei Q, Foulis AK, et al. Human type 1 diabetes is characterized by an early, marked, sustained, and islet-selective loss of sympathetic nerves. Diabetes 2016; 65: 2322–2330. doi: 10.2337/db16-0284
9. Brissova M, Haliyur R, Saunders D, et al. Cell function and gene expression are compromised in type 1 diabetes. Cell Rep 2018; 22: 2667–2676. doi: 10.1016/j.celrep.2018.02.032
10. Scott RV, Bloom SR. Problem or solution: The strange story of glucagon. Peptides 2018; 100: 36–41. doi: 10.1016/j.peptides.2017.11.013
11. Kleinert M, Sachs S, Habegger KM, et al. Glucagon Regulation of Energy Expenditure. Int J Mol Sci 2019; 20: pii: E5407. doi: 10.3390
12. GlucaGen HypoKit. Prescribing information for GlucaGen HypoKit. Australia: Novo Nordisk Inc; 2016. Available at: http:// www.novo-pi.com/glucagenhypokit.pdf.
13. Glucagon (rDNA Origin). Prescribing information for glucagon for injection (rDNA Origin). Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2017. Available at: http://pi.lilly.com/us/rglucagon-pi.pdf.
14. Lund A, Knop FK. Extrapancreatic glucagon: present status. Diabetes Res Clin Pract 2019; 147: 19–28. doi: 10.1016/j.diabres.2018.06.013
15. Hayashi Y, Seino Y. Regulation of amino acid metabolism and -cell proliferation by glucagon. J Diabetes Investig 2018; 9: 464–472. doi: 10.1111/jdi.12797
16. Pearson T. Glucagon as a treatment of severe hypoglycemia: safe and efficacious but underutilized. Diabetes Educ 2008; 34: 128–134. doi: 10.1177/0145721707312400
17. Jackson MA, Caputo N, Castle JR, et al. Stable liquid glucagon formulations for rescue treatment and bi-hormonal closed-loop pancreas. Curr Diab Rep 2012; 12: 705–710. doi: 10.1007/s11892-012-0320-5
18. Joshi AB, Rus E, Kirsch LE. The degradation pathways of glucagon in acidic solutions. Int J Pharm 2000; 203: 115–125. doi: 10.1016/s0378-5173(00)00438-5
19. Caputo N, Castle JR, Bergstrom CP, et al. Mechanisms of glucagon degradation at alkaline pH. Peptides 2013; 45: 40–47. doi: 10.1016/j.peptides.2013.04.005
20. Harris G, Diment A, Sulway M, et al. Glucagon administration – underevaluated and undertaught. Practical Diabetes Int 2001; 18: 22–25. doi: https://doi.org/10.1002/pdi.138
21. Yale JF, Dulude H, Egeth M, et al. Faster use and fewer failures with needle-free nasal glucagon versus injectable glucagon in severe hypoglycemia rescue: a simulation study. Diabetes Technol Ther 2017; 19: 423–432. doi: 10.1089/dia.2016.0460.
22. Matsumoto M, Awano H, Hirota Y, et al. The prescription rates of glucagon for hypoglycemia by pediatricians and physicians are low in Japan. Endocrine 2019; 64: 233–238. doi: 10.1007/s12020-018-1793-z
23. Yanai O, Phillip M, Harman I, et al. IDDM patients’ opinions on the use of glucagon emergency kit in severe episodes of hypo-glycaemia. Pract Diabetes Int 1997; 14: 40–42. doi: https://doi.org/10.1002/pdi.1960140204
24. Newswanger B, Ammons S, Phadnis N, et al. Development of a highly stable, nonaqueous glucagon formulation for delivery via infusion pump systems. J Diabetes Sci Technol 2015; 9: 24–33. doi: 10.1177/1932296814565131.
25. Cersosimo E, Cummins MJ, Kinzell JH, et al. A phase 2 comparative safety PK/PD study of sta Hovelmann U, Bysted BV, Mouritzen U et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of dasiglucagon, a novel soluble and stable glucagon analog. Diabetes Care 2018; 41: 531–537.
26. Wilson LM, Castle JR. Stable liquid glucagon: beyond emergency hypoglycemia rescue. J Diabetes Sci Technol 2018; 12: 847–853. doi: 10.1177/1932296818757795
27. Ranson A, Hövelmann U, Seroussi C, et al. Biochaperone glucagon, a stable ready-to-use liquid glucagon formulation enabled by biochaperone technology, is well tolerated and quickly restores euglycemia after insulin-induced hypoglycemia Advanced Technologies & Treatment for Diabetes; 20–23 February 2019; Berlin, Germany 2019.
28. Newswanger B, Ammons S, Phadnis N, et al. Dble nonaqueous glucagon (g-Pen) vs. Lilly glucagon for treatment of severe hy-poglycemia. Diabetes Care 2014; 63 (Suppl 1A): LB1.
29. Bajpai KS, Cambron-Mellott MJ, Peck E, et al. Perceptions about glucagon delivery devices for severe hypoglycemia: qualita-tive research with patients, caregivers, and acquaintances. Clinical Therapeutics 2019; 41: 2073–2089. doi: 10.1016/j.clinthera.2019.08.006
30. Pontiroli AE, Alberetto M, Pozza G. Intranasal glucagon raises blood glucose concentrations in healthy volunteers. Br Med J (Clin Res Ed) 1983; 287: 462–463. doi: 10.1136/bmj.287.6390.462-a
31. Pontiroli AE, Ceriani V. Intranasal glucagon for hypoglycaemia in diabetic patients. An old dream is becoming reality? Diabetes Obes Metab 2018; 20: 1812–1816. doi: 10.1111/dom.13317
32. Pontiroli AE, Tagliabue E. Therapeutic Use of Intranasal Glucagon: Resolution of Hypoglycemia. Int J Mol Sci 2019; 20: 3646. doi: 10.3390/ijms20153646
33. Charakterystyka produktu leczniczego Baqsimi, INN-glucagon – Europa www.ema.europa.eu › baqsimi-epar-product-information_pl.
34. Rickels MR, Ruedy KJ, Foster NC, et al. Intranasal Glucagon for Treatment of Insulin-Induced Hypoglycemia in Adults With Type 1 Diabetes: A Randomized Crossover Noninferiority Study. Diabetes Care 2016; 39: 264–270. doi: 10.2337/dc15-1498
35. Rickels MR, Ruedy KJ, Foster NC, et al. Response to Comment on Rickels et al. Intranasal Glucagon for Treatment of Insulin-Induced Hypoglycemia in Adults With Type 1 Diabetes: A Randomized Crossover Noninferiority Study. Diabetes Care 2016; 39: 264–270. Diabetes Care 2016; 39: e193–e194
36. Sherr JL, Ruedy KJ, Foster NC, et al. Glucagon nasal powder: a promising alternative to intramuscular glucagon in youth with type 1 diabetes. Diabetes Care 2016; 39: 555–562. doi: 10.2337/dc15-1606
37. Zhang N, Child C, Wang Q, et al. Efficacy, effectiveness, and tolerability of nasal glucagon in treating hypoglycemia in children and adolescents with type 1 diabetes. Presented at: 45th Annual Conference of The International Society for Pediatric and Ado-lescent Diabetes (ISPAD), Oct 30 – Nov 2, 2019, Boston, USA.
38. Dulude H, Sicard E, Rufiange M, et al. Pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and safety following single or repeat-ed 3 mg doses of nasal glucagon (NG) in adults with type 1 or type 2 diabetes (T1D or T2D). Annual Conference of the ISPAD, Valencia 2016. Pediatr Diabetes 2016; 17 (suppl.) 85.
39. Pontiroli AE, Tagliabue E. Intranasal versus injectable glucagon for hypoglycemia in type 1 diabetes: systematic review and me-ta-analysis. Acta Diabetol 2020; 6. doi: 10.1007/s00592-020-01483-y
40. Seaquist ER, Dulude H, Zhang XM, et al. Prospective study evaluating the use of nasal glucagon for the treatment of moderate to severe hypoglycaemia in adults with type 1 diabetes in a real-world setting. Diabetes Obes Metab 2018; 20: 1316–1320. doi: 10.1111/dom.13278
41. Deeb LC, Dulude H, Guzman CB, et al. A phase 3 multicenter, open-label, prospective study designed to evaluate the effective-ness and ease of use of nasal glucagon in the treatment of moderate and severe hypoglycemia in children and adolescents with type 1 diabetes in the home or school setting. Pediatr Diabetes 2018; 19: 1007–1013.doi: 10.1111/pedi.12668
42. Guzman CB, Dulude H, Piché C, et al. Effects of common cold and concomitant administration of nasal decongestant on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of nasal glucagon in otherwise healthy participants: A randomized clinical trial. Dia-betes Obes Metab 2018; 20: 646–653. doi: 10.1111/dom.13134
43. Kedia N. Treatment of severe diabetic hypoglycemia with glucagon: an underutilized therapeutic approach. Diabetes Metab Syndr Obes 2011; 4: 337–346. doi: 10.2147/DMSO.S20633
44. Driscoll KA, Volkening LK, Haro H, et al. Are children with type 1 diabetes safe at school? Examining parent perceptions. Pe-diatr Diabetes 2015; 16: 613–620. doi: 10.1111/pedi.12204
45. Gerety G, Settles J, Bajpai S, et al. Nasal versus injected glucagon: user experience results of a simulated severe hypoglycemia study. Presented at: 45th Annual Conference of The International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD), Oct 30 – Nov 2, 2019, Boston, USA.
46. Pöhlmann J, Mitchell BD, Bajpai S, et al. Nasal glucagon versus injectable glucagon for severe hypoglycemia: a cost-offset and budget impact analysis. J Diabetes Sci Technol 2019; 13: 910–918. doi: 10.1177/1932296819826577
Wprowadzenie
Hipoglikemia jest najczęściej występującym ostrym powikłaniem cukrzycy, zwłaszcza typu 1. Zgodnie z wytycznymi American Diabetes Association oraz European Association for the Study of Diabetes, przyjętymi przez Polskie Towarzystwo Diabetologiczne, hipoglikemię rozpoznaje się przy wartości glikemii < 70 mg/dl (< 3,9 mmol/l). Jest to alertowe stężenie glukozy wymagające leczenia węglowodanami prostymi. Za klinicznie istotną hipoglikemię uznaje się wartość glikemii < 54 mg/dl (< 3,0 mmol/l).
Jednakże największy problem stanowi ciężka hipoglikemia. Definiuje się ją jako stan, gdy w przebiegu niedocukrzenia docho-dzi do ciężkiego upośledzenia zdolności poznawczych, wymagający pomocy osób trzecich do przerwania epizodu hipoglikemii. Według International Society of Pediatric and Adolescent Diabetes ciężką hipoglikemię u dzieci definiuje się jako zdarzenie przebiegające z ciężkimi zaburzeniami poznawczymi (w tym śpiączką i drgawkami), wymagające pomocy innej osoby – podawania węglowodanów lub glukagonu albo podjęcia innych działań naprawczych [1].
W populacji pediatrycznej częstość występowania ciężkich niedocukrzeń wynosi 5–20 przypadków/100 pacjentów na rok. Wprowadzenie do leczenia insulin analogowych, osobistych pomp insulinowych i systemów ciągłego monitorowania glikemii przyczy-niło się do znacznego zmniejszenia częstości występowania ciężkich hipoglikemii. Szczególnie istotne w redukcji ryzyka ciężkich hipo-glikemii okazało się zastosowanie nowoczesnych pomp insulinowych z funkcją automatycznego zatrzymania podaży insuliny przy hi-poglikemii lub zagrożeniu niedocukrzeniem. Należy jednak podkreślić, że mimo znacznego zmniejszenia liczby ciężkich hipoglikemii w ciągu ostatnich 10 lat ryzyko ciężkich niedocukrzeń u dzieci jest i tak wyższe niż u osób dorosłych [2]. Wynika to między innymi z faktu, że u dzieci znacznie częściej niż u osób dorosłych wystę¬puje nieświadomość hipoglikemii, zwłaszcza podczas snu. Większość dzieci młodszych i w wieku wczesnoszkolnym oraz część nastolatków nie budzi się w nocy w czasie hipoglikemii. Ponadto najmłodsze dzieci zwykle nie potrafią zasygnalizować wczesnych objawów hipoglikemii i nie są w stanie samodzielnie podjąć działań naprawczych. O tym, że częste występowanie hipoglikemii dotyczy dużego odsetka pacjentów pediatrycznych, świadczą wyniki badań z zastoso-waniem systemu ciągłego monitorowania glikemii. Negatywnymi konsekwencjami ciężkich niedocukrzeń są: wypadki, urazy, zaburze-nia funkcji ośrodkowego układu nerwowego, ale też powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym nagłe zatrzymanie krążenia z powodu zaburzeń rytmu serca [3, 4]. Niezwykle istotny jest również wpływ ciężkich niedocukrzeń na pogorszenie jakości życia samych pacjentów, jak również ich rodzin. Lęk przed niedocukrzeniem pozostaje główną przeszkodą na drodze do osiągnięcia celów terapeutycznych u dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę typu 1 [5].
Leczenie ciężkiego niedocukrzenia wymaga szybkiej podaży glukozy. W przypadku pacjentów nieprzytomnych i/lub z drgawkami glukozę można podać jedynie dożylnie. Z tego powodu od wielu lat lekiem pierwszego rzutu w leczeniu ciężkiej hipogli-kemii w warunkach ambulatoryjnych pozostaje glukagon podawany podskórnie lub domięśniowo w dawce 1 mg (u dzieci do 6. roku życia – 0,5 mg) [6]. Glukagon odgrywa wiodącą rolę w homeostazie glukozy.
Homeostaza glukozy
Glukoza jest podstawowym źródłem energii dla komórek ośrodkowego układu nerwowego. W ramach obrony przed niedocukrze-niem (zbyt małym stężeniem glukozy we krwi) uruchamiane są kolejne linie obrony – hormonalne i metaboliczne. Fizjologicznie w odpowiedzi na obniżenie się glikemii poniżej 80 mg/dl w pierwszej kolejności następuje zahamowanie wydzielania insuliny przez komórki wysp trzustkowych. Jeśli mimo to stężenie glukozy we krwi się zmniejsza, włączane są mechanizmy kontrregulacji, których efektem jest dodatkowa podaż glukozy w następstwie procesu glikogenolizy i glukoneogenezy. Gdy glikemia obniży się poniżej 70 mg/dl, zwiększa się wydzielanie glukagonu przez komórki wysp trzustkowych. Przy wartościach niższych od 65 mg/dl – w ramach reakcji adrenergicznej – następuje wzrost sekrecji amin katecholowych, a dalsze obniżanie glikemii do wartości poniżej 60 mg/dl uru-chamia oś przysadkowo-nadnerczową, co prowadzi do zwiększenia wydzielania hormonu wzrostu i kortyzolu [7].
Zaburzenia kontrregulacji w cukrzycy typu 1
U pacjentów leczonych insuliną pierwsza linia fizjologicznej obrony przed niedocukrzeniem nie działa – zmniejszaniu się stężenia glukozy we krwi nie towarzyszy szybki spadek insulinemii. Co więcej, relatywny nadmiar insuliny egzogennej i zaburzone procesy parakrynne między komórkami i komórkami w obrębie wysp trzustkowych, jak również gorsze unerwienie współczulne wysp sprawiają, że wydzielanie glukagonu w odpowiedzi na zmniejszenie stężenia glukozy we krwi jest nieprawidłowe. W przebiegu cukrzy-cy typu 1 dochodzi także do obniżenia ekspresji genów odpowiedzialnych za tożsamość komórek wysp trzustkowych, co prawdopo-dobnie także przyczynia się do upośledzenia ich reakcji na niedocukrzenie [8, 9].
Dodatkowo powtarzające się i/lub przedłużające się u chorych na cukrzycę typu 1 epizody jatrogennej hipoglikemii powodują niewydolność autonomiczną związaną z hipoglikemią (hypoglycemia-associated autonomic failure – HAAF) polegającą na jednocze-snym występowaniu zaburzeń kontrregulacji (wskutek upośledzonego wydzielania amin katecholowych w odpowiedzi na niedocukrze-nie) oraz nieświadomości hipoglikemii (w wyniku braku klinicznych objawów reakcji adrenergicznej) [4].
Glukagon
Glukagon jest polipeptydowym (29 reszt aminokwasowych; masa cząsteczkowa 3485 Da) hormonem wydzielanym przez komórki wysp trzustkowych. Został opisany w 1923 r. przez Kimballa i Murlina, którzy przy okazji prac nad wyizolowaniem czystej insuliny uzyskali precypitat substancji powodującej zwiększenie stężenia glukozy we krwi u psów pozbawionych trzustki (GLUCose-AGONist). Jednak potrzebne było kolejnych 25 lat, by Sutherland i DeDuve uzyskali hormon w czystej postaci [10]. Glukagon działa za pośrednictwem przebłonowego receptora GCGR, sprzężonego z białkiem G, występującego przede wszystkim w wątrobie, ale obec-nego również w mózgu, sercu, nerkach, przewodzie pokarmowym i tkance tłuszczowej [11]. Czynnikiem najmocniej stymulującym sekrecję glukagonu jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, a najważniejszym efektem jego działania wzrost glikemii w mechanizmie glikogenolizy i – w mniejszym stopniu – glukoneogenezy. Sygnalizacja wewnątrzkomórkowa odbywa się za pośrednic-twem cAMP, powodując glikogenolizę i glukoneogenezę, a w konsekwencji zwiększenie stężenia glukozy we krwi w ciągu 10–30 minut [12, 13]. Rola tego hormonu nie ogranicza się jedynie do udziału w utrzymaniu homeostazy glukozy – plejotropowy charakter glukagonu przejawia się jego wpływem na metabolizm białek i tłuszczów, spożywanie posiłków i uczucie sytości oraz wydatkowanie energii [11]. Glukagon wpływa na funkcję układu krążenia (działa ino- i chronotropowo dodatnio), przewodu pokarmowego (m.in. hamuje perystaltykę żołądka i jelit) i nerek (m.in. zwiększa filtrację kłębuszkową) [14, 15].
Preparaty farmaceutyczne glukagonu
Glukagon jest lekiem pierwszego rzutu w terapii ciężkich niedocukrzeń. W badaniach pochodzących z lat 50. ubiegłego wieku po-twierdzono skuteczność i dobrą tolerancję iniekcyjnego glukagonu w leczeniu niedocukrzeń u pacjentów z cukrzycą [16].
Wodny roztwór glukagonu nie jest stabilny – hormon wykazuje skłonność do tworzenia w roztworze włókien amyloidopo-dobnych, które przybierają postać żelu. Ponadto glukagon spontanicznie ulega deamidacji i oksydacji, tracąc swoje właściwości [17–19]. Dlatego dostępne na rynku od wielu lat preparaty glukagonu: GlucaGen HypoKit (Novo Nordisk, Dania) i Glucagon Emergency Kit (Eli Lilly, USA; niedostępny w Polsce), składają się z liofilizatu substancji czynnej identycznej z glukagonem ludzkim oraz rozcień-czalnika, którym jest woda do iniekcji (HypoKit) lub płyn zawierający glicerynę, wodę do iniekcji i kwas chlorowodorowy (Emergen-cyKit). Liofilizat trzeba rozpuścić bezpośrednio przed użyciem, a gotowy roztwór można podawać domięśniowo, podskórnie lub dożyl-nie w krótkim wlewie [12, 13].
Ta wada dotychczas stosowanych postaci terapeutycznych glukagonu ograniczała możliwości ich wykorzystania w terapii np. wrodzonego hiperinsulinizmu czy hipoglikemii reaktywnej, a także zastosowania w leczeniu cukrzycy typu 1 za pomocą bihormonalnej pompy dozującej insulinę i glukagon. Wprawdzie preparaty liofilizowanego glukagonu są stosowane w leczeniu ciężkich niedocukrzeń u chorych na cukrzycę, ale i tu stwarzają pewne problemy. Niełatwa procedura przygotowania roztworu i konieczność wykonania iniek-cji w stresogennej sytuacji ciężkiego niedocukrzenia bywa powodem błędów w dawkowaniu czy wręcz niepowodzeń w podaniu leku, nawet przez odpowiednio przeszkolone osoby z najbliższego otoczenia chorego [20, 21]. Z powodu złożoności procedury przygotowa-nia do użycia glukagon w tradycyjnej postaci jest też lekiem niedocenianym i niewystarczająco wykorzystywanym przez lekarzy [22]. Okoliczności wymagające użycia glukagonu oraz skomplikowany proces jego przygotowania i podania sprawiają też, że osoby, które nie mają kwalifikacji medycznych i nie są formalnie lub rodzinnie związane z chorym (np. współpracownicy czy nauczyciele w szkole) mają opory przed zastosowaniem tego leku.
Ważna jest także opinia samych pacjentów, którzy mogliby skorzystać z prostszej metody podania glukagonu niż obecnie do-stępne. Telefoniczna ankieta przeprowadzona w grupie 102 chorych na cukrzycę typu 1 wykazała, że większość z nich preferowałaby donosową drogę podania glukagonu zamiast tradycyjnego wstrzyknięcia [23].
Poszukiwania nowej formuły glukagonu poszły więc w dwóch kierunkach: stworzenia stabilnego roztworu glukagonu goto-wego do zastosowania w postaci iniekcji podskórnych oraz przygotowania gotowego preparatu do podania metodą nieinwazyjną.
W tej pierwszej grupie znalazły się: Desiglucagon (analog ludzkiego glukagonu, którego cząsteczka różni się od cząsteczki ludzkiego glukagonu sekwencją 7 aminokwasów; Zealand Pharma A/S, Dania), BioChaperone Glucagon (połączenie cząsteczki gluka-gonu z biochaperonami; Adocia, Francja), Non-aqueous Soluble Glucagon (glukagon rozpuszczony w dimetylosulfotlenku; Xeris Pharmaceuticals, USA) [24–28].
Drugą grupę reprezentuje glukagon donosowy – Baqsimi TM (Eli Lilly, USA).
Glukagon donosowy
Glukagon w postaci donosowej wydaje się wychodzić naprzeciw oczekiwaniom osób chorych na cukrzycę i ich opiekunów, którzy chcieliby, aby dostępne preparaty glukagonu były od razu gotowe do szybkiego podania, a sama aplikacja była łatwa dla osób z otoczenia pacjentów. Ważne jest również, by preparaty glukagonu miały małe rozmiary (co ma ułatwiać ich noszenie) oraz przystępną instrukcję obsługi [29].
Pierwsze doniesienia na temat skutecznego hiperglikemizującego działania glukagonu w kroplach aplikowanego donosowo zdrowym ochotnikom pochodzą z 1983 r. [30]. I choć równie obiecujące wyniki uzyskano, stosując donosowo glukagon w postaci roztworu lub proszku u chorych na cukrzycę typu 1, przez wiele lat nie pojawiła się komercyjna postać leku [31].
Biodostępność peptydów stosowanych donosowo jest niższa niż po podaniu pozajelitowym. To samo dotyczy donosowego glukagonu – biodostępność glukagonu donosowego jest niższa niż glukagonu iniekcyjnego, co skutkuje mniejszymi szczytowymi stę-żeniami glukagonu w osoczu. Z tego powodu dla uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego aplikacji donosowej konieczne było zastosowanie większej dawki leku [32].
Dostępny obecnie na rynku farmaceutycznym glukagon donosowy występuje w formie gotowego do użycia jednorazowego aplikatora zawierającego 3 mg syntetycznego glukagonu w postaci suchego proszku. Ten preparat glukagonu donosowego został pier-wotnie opracowany przez Locemia Solutions (Kanada) w 2010 r. jako AMG504-1 Intranasal Glucagon/LY900018, a od 2016 r. jest produkowany przez Eli Lilly (USA). W czerwcu 2019 r. preparat donosowego glukagonu został zaaprobowany przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (U.S. Food and Drug Administration – FDA) pod nazwą handlową Baqsimi TM, a w grudniu 2019 r. przez Europejską Agencję Leków (European Medicines Agency – EMA).
Charakterystyka preparatu Baqsimi
Według charakterystyki produktu leczniczego Baqsimi TM (Eli Lilly, USA), proszek znajdujący się w jednorazowym pojemniku przeznaczonym do aplikacji donosowej poza syntetycznym glukagonem zawiera także substancje pomocnicze: betadeks i dodecylofosfocholinę. Przy podaniu glukagonu donosowo średnie maksymalne stężenie w osoczu następuje po upływie 15 min i wynosi 6130 pg/ml. Średni okres półtrwania glukagonu podawanego donosowo wynosi 38 min. Glukagon jest rozkładany w wątrobie, nerkach i osoczu.
Obecnie Baqsimi jest zarejestrowany do leczenia ciężkiego niedocukrzenia u chorych na cukrzycę od 4. roku życia. Może być stosowany w czasie ciąży i podczas karmienia piersią. Niezależnie od wieku pacjenta, do jednego nozdrza podaje się całą zawartość jednego pojemnika, czyli 3 mg. Lek jest biernie wchłaniany przez błonę śluzową nosa i do jego przyjęcia nie jest konieczne wykonanie głębokiego wdechu.
Przeciwwskazaniami do podania Baqsimi są: nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą oraz guz chromochłonny.
Wśród najczęściej raportowanych działań niepożądanych wymienia się typowe dla wszystkich postaci farmaceutycznych glu-kagonu: nudności, wymioty i bóle głowy. Dodatkowo w przypadku preparatu donosowego występują miejscowe objawy niepożądane: przekrwienie błony śluzowej nosa, uczucie dyskomfortu ze strony nosa, łzawienie oczu. Te objawy miejscowe zwykle nie wymagają dodatkowego leczenia i ustępują samoistnie w krótkim czasie [33].
Badania kliniczne
Rickels i wsp. przeprowadzili badanie porównujące efektywność działania glukagonu donosowego (3 mg) i glukagonu do iniekcji (GlucaGen) (1 mg) w terapii hipoglikemii wywołanej dożylnym podaniem insuliny dorosłym chorym na cukrzycę typu 1 [34]. W bada-niu wzięło udział 75 osób, w wieku średnio 33 ±12 lat, z medianą czasu trwania choroby wynoszącą 18 lat. Przy zastosowaniu obu preparatów uzyskano podobny efekt hiperglikemizujący. Aż 98,7% aplikacji donosowych i 100% podań domięśniowych glukagonu zakończyło się sukcesem rozumianym jako zwiększenie stężenia glukozy we krwi do wartości ≥ 70 mg/dl lub wynoszącym co najmniej 20 mg/dl przyrostem glikemii w stosunku do najniższej wartości w czasie 30 min od podania leku. Odnotowano względne opóźnienie w osiągnięciu maksymalnego poziomu glukagonu po podaniu donosowym wynoszące ok. 5 min (20 min vs 15 min, p < 0,001). Pożą-dana reakcja terapeutyczna na glukagon donosowy była o ok. 3 min późniejsza (16 min vs 13 min, p < 0,001). Zdaniem autorów owo 3-minutowe opóźnienie jest jednak w warunkach klinicznych mało istotne, gdyż w porównaniu z glukagonem donosowym przygotowanie glukagonu do wstrzyknięcia domięśniowego trwa o 2 min dłużej [35].
Wśród efektów niepożądanych terapii osoby stosujące glukagon donosowy częściej niż leczeni glukagonem w iniekcji poda-wali przejściowe uczucie dyskomfortu w zakresie twarzy i głowy (25% vs 9%), częstość występowania nudności była porównywalna w obu grupach.
Badanie dotyczące populacji pediatrycznej przeprowadzone przez Sherr i wsp. u 48 dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1 (w wieku 4–17 lat), którym za pomocą insuliny obniżono glikemię poniżej 80 mg/dl, wykazało, że zastosowanie glukagonu donosowe-go było równie skuteczne jak użycie preparatu do iniekcji domięśniowej (GlucaGen w dawce dostosowanej do masy ciała badanych: 0,5 mg lub 1 mg) [36]. Przyrost glikemii o co najmniej 25 mg/dl z najniższego poziomu w ciągu 20 min od podania leku uzyskano we wszystkich przypadkach podania glukagonu domięśniowo i w 58 z 59 podań donosowych. Również czas uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego (osiągnięcia maksymalnego stężenia glukozy i maksymalnego stężenia glukagonu w surowicy) był porównywalny. Niezależnie od metody podania leku pacjenci tak samo często zgłaszali uczucie dyskomfortu ze strony twarzy i głowy, natomiast poda-niu donosowemu rzadziej towarzyszyły nudności (42% vs 67%, p = 0,05). Następnie przeprowadzono analizę post hoc w podgrupie 26 dzieci i młodzieży, u których w badaniu Sherr i wsp. odnotowano hipoglikemię (≤ 70 mg/dl) [37]. W terapii hipoglikemii glukagon donosowy był tak samo skuteczny jak postać iniekcyjna leku – przyrost glikemii o co najmniej 25 mg/dl z najniższego poziomu w ciągu 30 min od podania leku odnotowano u wszystkich pacjentów. Czas do osiągnięcia zamierzonego efektu hiperglikemizującego był w obu grupach porównywalny i wynosił: 14,1 ±3,3 min (glukagon donosowy) i 13,3 ±2,5 min (glukagon domięśniowy). Pacjenci otrzymują-cy glukagon donosowy częściej niż leczeni glukagonem w iniekcji skarżyli się na bóle głowy i uczucie dyskomfortu ze strony nosa.
W badaniu Sherr i wsp. odnotowano również, że u pacjentów w wieku do 12 lat glukagon donosowy podawany w dawce 2 mg okazał się równie skuteczny i dobrze tolerowany jak preparat zawierający 3 mg leku [36].
W innym badaniu wykazano, że donosowy glukagon jest dobrze tolerowany zarówno po zastosowaniu jednej dawki 3 mg, jak i po zaaplikowaniu 2 dawek po 3 mg naraz lub osobno w odstępie 15 min [38]. Jednakże obecnie zarejestrowana została tylko dawka 3 mg.
W styczniu 2020 r. Pontirolii i Tagliabue opublikowali metaanalizę, do której włączono 8 badań klinicznych z randomizacją obejmujących 467 interwencji terapeutycznych u 269 pacjentów. Wykazano, że u przytomnych pacjentów z cukrzycą typu 1 donosowy glukagon i glukagon podawany domięśniowo lub podskórnie są równie skuteczne w leczeniu hipoglikemii. Pewne ograniczenie tej metaanalizy polega na tym, że żadne badanie nie porównywało donosowego glukagonu z glukagonem podawanym domięśniowo lub podskórnie u nieprzytomnych pacjentów [39].
Podsumowując, można stwierdzić, że w terapii hipoglikemii wygenerowanej na potrzeby badań klinicznych donosowa postać glukagonu okazała się równie skuteczna co tradycyjna domięśniowa.
Badania obserwacyjne typu real-world
Mimo że badania z randomizacją mają wyższą wartość, to w przypadku leczenia stanów nagłych bardzo cenne są także wyniki ba-dań obserwacyjnych przeprowadzonych w warunkach rzeczywistych.
W prospektywnym badaniu Seaquist i wsp. grupę badaną stanowiło 101 dorosłych osób (18–75 lat) chorujących na cukrzycę typu 1 od co najmniej roku [40]. Opiekunowie pacjentów zostali poinstruowani o konieczności podania donosowego glukagonu podo-piecznym w sytuacji umiarkowanego (objawy neuroglikopenii przy glikemii ≤ 60 mg/dl) lub ciężkiego (zaburzenia świadomości i niezbędna pomoc osób trzecich) niedocukrzenia. Odnotowano 145 przypadków niedocukrzeń umiarkowanych i 12 ciężkich. W 151 przypadkach (96,2%) objawy niedocukrzenia ustąpiły w ciągu 30 min od podania leku. Należy jednak zaznaczyć, że w przypadkach ciężkiego niedocukrzenia donosowe podanie glukagonu spowodowało przywrócenie świadomości lub powrót do normalnego stanu u wszystkich pacjentów i to w ciągu 15 min od aplikacji leku. Wśród niepożądanych efektów leczenia badani wymieniali przede wszyst-kim podrażnienie nosa (87,8%), przy czym u większości pacjentów było ono krótkotrwałe i ustępowało samoistnie w ciągu godziny. Nudności i wymioty zgłaszało odpowiednio: 23% i 9,5% pacjentów.
W ocenie opiekunów osób chorych instrukcja załączona do preparatu glukagonu donosowego, jak również sama aplikacja leku nie sprawiała większych kłopotów, co zresztą potwierdza fakt, że w ponad 70% przypadków opiekunowie byli w stanie podać donoso-wy glukagon w ciągu 30 s. Opiekunowie byli zadowoleni z użycia donosowego glukagonu (94,4% przypadków) i deklarowali chęć do noszenia przy sobie tego preparatu. Wszyscy opiekunowie osób chorych na cukrzycę uznali donosową postać glukagonu za mniej „od-straszającą” niż preparat przeznaczony do wstrzyknięć.
W prospektywnym wieloośrodkowym badaniu Deeb i wsp. oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania donosowego glukagonu w terapii umiarkowanego lub ciężkiego niedocukrzenia u dzieci chorych na cukrzycę typu 1 pozostających w swoim natural-nym środowisku – w domu lub w szkole [41]. Grupę badaną stanowiło 14 pacjentów w wieku średnio 10,2 ±3,6 roku, ze średnim czasem trwania choroby 6,3 ±3,5 roku, których opiekunowie zostali poproszeni o zastosowanie donosowego glukagonu w sytuacji umiarkowanego (objawy neuroglikopenii przy glikemii ≤ 70 mg/dl) lub ciężkiego (utrata przytomności lub drgawki) niedocukrzenia. W okresie obserwacji nie odnotowano u badanych żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii. Zastosowanie donosowego glukagonu we wszystkich 33 przypadkach umiarkowanego niedocukrzenia okazało się skuteczne. W żadnym z tych przypadków nie było konieczności interwencji medycznej w ramach oddziału ratunkowego czy zastosowania glukagonu w postaci iniekcji. Stężenie glukozy we krwi zwiększało się z poziomu średnio 55,5 mg/dl do wartości > 70 mg/dl w ciągu 15 min od podania donosowego glukagonu i nadal rosło w kolejnych 30 min. Najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi efektami terapii były: uczucie dyskomfortu ze strony nosa (92,9%), łza-wienie oczu (85,7%) oraz ból głowy (71,4%). Większość z tych objawów była miernie lub średnio nasilona i ustępowała w ciągu go-dziny. Glukagon donosowy został uznany za łatwiejszy do podania niż glukagon przeznaczony do iniekcji i w związku z tym był chęt-niej wybierany przez nieprzeszkolonych w tym zakresie opiekunów osób chorych. Opiekunowie badanych uznali, że podanie donosowe glukagonu jest łatwe lub bardzo łatwe (93,9% przypadków). Większość z nich (60,6%) aplikowała lek w ciągu 30 s. Prawie wszyscy pytani uznali donosową postać glukagonu za mniej onieśmielającą niż formę iniekcyjną (96,9%), a blisko 85% z nich wolałoby stoso-wać glukagon donosowo niż we wstrzyknięciu w sytuacji ciężkiego niedocukrzenia.
Zhang i wsp. w ramach analizy post hoc wyników Deeb i wsp. dotyczącej 9 pacjentów, u których stężenie glukozy we krwi zmniejszyło się < 54 mg/dl, odnotowali 17 epizodów istotnej klinicznie hipoglikemii [37]. U wszystkich badanych stwierdzono ustąpie-nie objawów neuroglikopenii w ciągu 30 min od podania glukagonu donosowego (średni czas: 14 ±5,8 min). Wśród najczęściej zgła-szanych niepożądanych działań leku wymieniano uczucie dyskomfortu ze strony nosa i łzawienie oczu. W opinii 94,2% opiekunów procedura podania glukagonu donosowego była łatwa lub bardzo łatwa.
Wieloośrodkowe badania wykazały, że w terapii umiarkowanej lub ciężkiej hipoglikemii glukagon donosowy w dawce 3 mg jest lekiem skutecznym i bezpiecznym.
Skuteczność glukagonu donosowego u osób z infekcjami dróg oddechowych
Z uwagi na sposób aplikacji donosowego glukagonu, istotne stało się sprawdzenie, czy stan błony śluzowej nosa ma wpływ na sku-teczność działania leku. W tym celu zostały przeprowadzone badania przez Guzmana i wsp., którzy w grupie 18 dorosłych zdrowych osób ocenili hiperglikemizujący efekt glukagonu donosowego stosowanego w czasie przeziębienia i w co najmniej 2 dni po ustąpieniu objawów infekcji [42]. Wśród kolejnych 18 badanych oceniono działanie donosowego glukagonu podczas infekcji nieżytowej nosa leczonej miejscowo preparatem zmniejszającym przekrwienie (oksymetazolin – agonista receptora -adrenergicznego naczyń krwiono-śnych) – glukagon aplikowano donosowo w 2 godziny po zastosowaniu oksymetazolinu. We wszystkich badanych grupach maksymal-ne stężenie glukagonu w surowicy odnotowano w 18. min, a glukozy w 30.–42. min od chwili podania glukagonu donosowego. Pole pod krzywą efektu (area under the effect curve – AUEC0-t) glukozy było wyższe u osób otrzymujących oksymetazolin niż w grupie z infekcją bez leczenia, ale stężenie glukozy w 30. min po podaniu glukagonu donosowego we wszystkich grupach było podobne. Prze-prowadzone badania wykazały, że przekrwienie błony śluzowej nosa, nieżyt nosa oraz jednoczesne stosowanie leków zmniejszających przekrwienie nie zmniejsza terapeutycznego efektu działania glukagonu donosowego.
Udział opiekunów pacjentów z cukrzycą w leczeniu ciężkiej hipoglikemii
Bardzo ważnym aspektem leczenia ciężkiej hipoglikemii u chorych stosujących insulinoterapię jest konieczność udzielenia pomocy zarówno przez przeszkolonych członków rodzin czy opiekunów, jak i przez inne osoby z otoczenia pacjentów, takie jak nauczyciele, trenerzy czy współpracownicy. Tymczasem w warunkach stresu nawet przeszkoleni opiekunowie osób chorych na cukrzycę mogą po-pełniać błędy podczas podawania glukagonu, zdarza się np. podanie samej wody do iniekcji, złamanie igły, podanie niepełnej dawki lub omyłkowe zaaplikowania insuliny zamiast glukagonu [20, 21, 43]. W przypadku ciężkiej hipoglikemii u pacjentów pediatrycznych szczególnie ważne jest, by także nauczyciele lub inni pracownicy placówki przedszkolnej lub szkolnej mogli udzielić pomocy i podać glukagon, gdy dojdzie do ciężkiego niedocukrzenia i zagrożone jest bezpośrednio życie i zdrowie osoby chorej. Konieczność zaapliko-wania choremu dziecku leku w postaci iniekcji często budzi w nauczycielach lęk i opór. Przepisy regulujące zakres pomocy, jakiej mogą udzielać nauczyciele – osoby z reguły niemające kwalifikacji medycznych, swoim podopiecznym o specjalnych potrzebach zdrowotnych nie są w tym względzie jednoznaczne, w wielu krajach przepisy prawa wręcz zabraniają nauczycielom podejmowania interwencji me-dycznej z użyciem glukagonu [44].
Z tych powodów poszukiwano innego, łatwiejszego postępowania ratunkowego w ciężkiej hipoglikemii niż podskórna lub domięśniowa iniekcja glukagonu.
Dla porównania skuteczności i czasu podania glukagonu donosowego i iniekcyjnego przeprowadzono badania symulacyjne.
W badaniu Yale i wsp. opiekunowie osób chorych na cukrzycę częściej podawali skuteczną dawkę glukagonu, stosując postać donosową niż preparat wstrzykiwany (Glucagon Emergency Kit) (94% vs 13%), i to w znacząco krótszym czasie (0,3 min vs 1,9 min) [21].
Podobne wyniki uzyskali Gerety i wsp. [45]. Przeszkoleni opiekunowie pacjentów diabetologicznych w zainscenizowanych warunkach przeważająco częściej aplikowali właściwą dawkę glukagonu donosowego niż iniekcyjnego (90,3% vs 15,5%) w krótszym czasie (30 s vs 73 s). W innej części badania osoby, które nie przeszły odpowiedniego szkolenia i nie miały wcześniejszej możliwości posługiwania się żadnym z preparatów glukagonu, umiały skutecznie podać glukagon donosowy (90,9%) w ciągu 30 s. Dla porówna-nia – żadna z tych osób nie była w stanie podać właściwej dawki glukagonu iniekcyjnego.
Dodatkowym utrudnieniem w podaniu należnej dawki glukagonu jest wiek pacjentów. W populacji pediatrycznej dawkowanie glukagonu iniekcyjnego powinno być dostosowane do wieku i masy ciała chorego, podczas gdy glukagon donosowy aplikowany jest w jednej dawce 3 mg u wszystkich pacjentów od 4. roku życia [12, 13].
Koszty leczenia ciężkiej hipoglikemii
Niesłusznie pomijanym aspektem oceny skuteczności terapii stanów nagłych jest kwestia ponoszonych kosztów leczenia.
Biorąc pod uwagę wyniki opublikowanych badań na temat częstości błędów popełnianych przez opiekunów i znajomych osób chorych na cukrzycę podczas aplikacji glukagonu donosowego i glukagonu przeznaczonego do iniekcji, Pohlman i wsp. przeprowadzili analizę symulacyjną, w której wykazali, że w USA średni koszt leczenia ciężkiego niedocukrzenia u chorych na cukrzycę typu 1 i pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących funkcjonalną insulinoterapię może być nawet o 992 dolary amerykańskie niższy, jeśli w terapii zostanie użyty glukagon donosowy zamiast iniekcyjnego [46]. Autorzy obliczyli, że w ciągu ponad 2 lat w grupie 10 tysięcy chorych z cukrzycą typu 1 i z cukrzycą typu 2 leczonych metodą baza–bolus może to przynieść oszczędności na poziomie odpowiednio: 1,1 mln oraz 230 tys. dolarów amerykańskich. Wykorzystanie glukagonu donosowego w terapii ciężkiej hipoglikemii może przyczynić się do zmniejszenia obciążenia profesjonalnych służb medycznych i liczby hospitalizacji pacjentów, a co za tym idzie – umożliwić reduk-cję kosztów leczenia niedocukrzeń.
Podsumowanie
Donosowy preparat glukagonu jest równie skuteczny w działaniu hiperglikemizującym co glukagon przeznaczony do iniekcji, ale jego zaaplikowanie jest znacznie łatwiejsze, a co za tym idzie – szybsze i obarczone mniejszym ryzykiem popełnienia błędu. Preparat aplikuje się bezpośrednio do przewodów nosowych, skąd wchłania się przez błonę śluzową. Zażycie leku nie wymaga wykonania wde-chu przez chorego, co jest szczególnie ważne u pacjentów z zaburzeniami świadomości. Ponadto stan zapalny czy samo przekrwienie błony śluzowej nosa, a nawet użycie działających miejscowo leków zmniejszających przekrwienie nie osłabia terapeutycznego efektu działania glukagonu donosowego.
Glukagon donosowy jest dobrze tolerowany przez pacjentów. Dotąd nie opisano poważnych niepożądanych efektów działania leku. Wśród najczęściej raportowanych objawów niepożądanych wymienia się, poza klasycznymi dla wszystkich postaci farmaceutycz-nych glukagonu nudnościami, wymiotami i bólami głowy, specyficzne dla formy donosowej występujące miejscowo przekrwienie bło-ny śluzowej nosa, uczucie dyskomfortu ze strony nosa lub łzawienie oczu.
Należy mieć nadzieję, że bezigłowy, prosty w użyciu glukagon donosowy może okazać się chętniej stosowany niż glukagon w formie iniekcyjnej nie tylko przez rodziny pacjentów z cukrzycą, ale także przez inne osoby z ich otoczenia. Łatwość podania gluka-gonu donosowego stwarza szansę na rozszerzenie wskazań do jego za stosowania również przez samych chorych, którzy aplikując sobie lek odpowiednio wcześnie podczas hipoglikemii niereagującej na doustne podanie glukozy, mogliby uniknąć ciężkiego niedocu-krzenia [32].
References/Piśmiennictwo
1. Abraham MB, Jones TW, Naranjo D, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Assessment and management of hypoglycemia in children and adolescents with diabetes. Pediatr Diabetes 2018; 19 (Suppl 27): 178–192. doi: 10.1111/pedi.12698
2. Ly TT, Maahs DM, Rewers A, et al. Assessment and management of hypoglycemia in children and adolescents with diabetes. Pediatr Diabetes 2014; 15 (Suppl 20): 180–192. doi: 10.1111/j.1399-5448.2009.00583.x
3. Frier BM. Hypoglycaemia in diabetes mellitus: epidemiology and clinical implications. Nat Rev Endocrinol 2014; 10: 711–722. doi: 10.1038/nrendo.2014.170
4. Rickels MR. Hypoglycemia-associated autonomic failure, counterregulatory responses, and therapeutic options in type 1 diabe-tes. Ann N Y Acad Sci 2019; 1454: 68–79. doi: 10.1111/nyas.14214
5. McGill DE, Levitsky LL. Management of Hypoglycemia in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes Mellitus. Curr Diab Rep 2016; 16: 88. doi: 10.1007/s11892-016-0771-1
6. Hypoglycemia. 2019 Guidelines on the management of diabetic patients A position of Diabetes Poland. Clinical Diabetology 2019; 8: 35–36.
7. Rickels MR, Schutta MH, Mueller R, et al. Glycemic thresholds for activation of counter regulatory hormone and symptom re-sponses in islet transplant recipients. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 873–879. doi: 10.1210/jc.2006-2426
8. Mundinger TO, Mei Q, Foulis AK, et al. Human type 1 diabetes is characterized by an early, marked, sustained, and islet-selective loss of sympathetic nerves. Diabetes 2016; 65: 2322–2330. doi: 10.2337/db16-0284
9. Brissova M, Haliyur R, Saunders D, et al. Cell function and gene expression are compromised in type 1 diabetes. Cell Rep 2018; 22: 2667–2676. doi: 10.1016/j.celrep.2018.02.032
10. Scott RV, Bloom SR. Problem or solution: The strange story of glucagon. Peptides 2018; 100: 36–41. doi: 10.1016/j.peptides.2017.11.013
11. Kleinert M, Sachs S, Habegger KM, et al. Glucagon Regulation of Energy Expenditure. Int J Mol Sci 2019; 20: pii: E5407. doi: 10.3390
12. GlucaGen HypoKit. Prescribing information for GlucaGen HypoKit. Australia: Novo Nordisk Inc; 2016. Available at: http:// www.novo-pi.com/glucagenhypokit.pdf.
13. Glucagon (rDNA Origin). Prescribing information for glucagon for injection (rDNA Origin). Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2017. Available at: http://pi.lilly.com/us/rglucagon-pi.pdf.
14. Lund A, Knop FK. Extrapancreatic glucagon: present status. Diabetes Res Clin Pract 2019; 147: 19–28. doi: 10.1016/j.diabres.2018.06.013
15. Hayashi Y, Seino Y. Regulation of amino acid metabolism and -cell proliferation by glucagon. J Diabetes Investig 2018; 9: 464–472. doi: 10.1111/jdi.12797
16. Pearson T. Glucagon as a treatment of severe hypoglycemia: safe and efficacious but underutilized. Diabetes Educ 2008; 34: 128–134. doi: 10.1177/0145721707312400
17. Jackson MA, Caputo N, Castle JR, et al. Stable liquid glucagon formulations for rescue treatment and bi-hormonal closed-loop pancreas. Curr Diab Rep 2012; 12: 705–710. doi: 10.1007/s11892-012-0320-5
18. Joshi AB, Rus E, Kirsch LE. The degradation pathways of glucagon in acidic solutions. Int J Pharm 2000; 203: 115–125. doi: 10.1016/s0378-5173(00)00438-5
19. Caputo N, Castle JR, Bergstrom CP, et al. Mechanisms of glucagon degradation at alkaline pH. Peptides 2013; 45: 40–47. doi: 10.1016/j.peptides.2013.04.005
20. Harris G, Diment A, Sulway M, et al. Glucagon administration – underevaluated and undertaught. Practical Diabetes Int 2001; 18: 22–25. doi: https://doi.org/10.1002/pdi.138
21. Yale JF, Dulude H, Egeth M, et al. Faster use and fewer failures with needle-free nasal glucagon versus injectable glucagon in severe hypoglycemia rescue: a simulation study. Diabetes Technol Ther 2017; 19: 423–432. doi: 10.1089/dia.2016.0460.
22. Matsumoto M, Awano H, Hirota Y, et al. The prescription rates of glucagon for hypoglycemia by pediatricians and physicians are low in Japan. Endocrine 2019; 64: 233–238. doi: 10.1007/s12020-018-1793-z
23. Yanai O, Phillip M, Harman I, et al. IDDM patients’ opinions on the use of glucagon emergency kit in severe episodes of hypo-glycaemia. Pract Diabetes Int 1997; 14: 40–42. doi: https://doi.org/10.1002/pdi.1960140204
24. Newswanger B, Ammons S, Phadnis N, et al. Development of a highly stable, nonaqueous glucagon formulation for delivery via infusion pump systems. J Diabetes Sci Technol 2015; 9: 24–33. doi: 10.1177/1932296814565131.
25. Cersosimo E, Cummins MJ, Kinzell JH, et al. A phase 2 comparative safety PK/PD study of sta Hovelmann U, Bysted BV, Mouritzen U et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of dasiglucagon, a novel soluble and stable glucagon analog. Diabetes Care 2018; 41: 531–537.
26. Wilson LM, Castle JR. Stable liquid glucagon: beyond emergency hypoglycemia rescue. J Diabetes Sci Technol 2018; 12: 847–853. doi: 10.1177/1932296818757795
27. Ranson A, Hövelmann U, Seroussi C, et al. Biochaperone glucagon, a stable ready-to-use liquid glucagon formulation enabled by biochaperone technology, is well tolerated and quickly restores euglycemia after insulin-induced hypoglycemia Advanced Technologies & Treatment for Diabetes; 20–23 February 2019; Berlin, Germany 2019.
28. Newswanger B, Ammons S, Phadnis N, et al. Dble nonaqueous glucagon (g-Pen) vs. Lilly glucagon for treatment of severe hy-poglycemia. Diabetes Care 2014; 63 (Suppl 1A): LB1.
29. Bajpai KS, Cambron-Mellott MJ, Peck E, et al. Perceptions about glucagon delivery devices for severe hypoglycemia: qualita-tive research with patients, caregivers, and acquaintances. Clinical Therapeutics 2019; 41: 2073–2089. doi: 10.1016/j.clinthera.2019.08.006
30. Pontiroli AE, Alberetto M, Pozza G. Intranasal glucagon raises blood glucose concentrations in healthy volunteers. Br Med J (Clin Res Ed) 1983; 287: 462–463. doi: 10.1136/bmj.287.6390.462-a
31. Pontiroli AE, Ceriani V. Intranasal glucagon for hypoglycaemia in diabetic patients. An old dream is becoming reality? Diabetes Obes Metab 2018; 20: 1812–1816. doi: 10.1111/dom.13317
32. Pontiroli AE, Tagliabue E. Therapeutic Use of Intranasal Glucagon: Resolution of Hypoglycemia. Int J Mol Sci 2019; 20: 3646. doi: 10.3390/ijms20153646
33. Charakterystyka produktu leczniczego Baqsimi, INN-glucagon – Europa www.ema.europa.eu › baqsimi-epar-product-information_pl.
34. Rickels MR, Ruedy KJ, Foster NC, et al. Intranasal Glucagon for Treatment of Insulin-Induced Hypoglycemia in Adults With Type 1 Diabetes: A Randomized Crossover Noninferiority Study. Diabetes Care 2016; 39: 264–270. doi: 10.2337/dc15-1498
35. Rickels MR, Ruedy KJ, Foster NC, et al. Response to Comment on Rickels et al. Intranasal Glucagon for Treatment of Insulin-Induced Hypoglycemia in Adults With Type 1 Diabetes: A Randomized Crossover Noninferiority Study. Diabetes Care 2016; 39: 264–270. Diabetes Care 2016; 39: e193–e194
36. Sherr JL, Ruedy KJ, Foster NC, et al. Glucagon nasal powder: a promising alternative to intramuscular glucagon in youth with type 1 diabetes. Diabetes Care 2016; 39: 555–562. doi: 10.2337/dc15-1606
37. Zhang N, Child C, Wang Q, et al. Efficacy, effectiveness, and tolerability of nasal glucagon in treating hypoglycemia in children and adolescents with type 1 diabetes. Presented at: 45th Annual Conference of The International Society for Pediatric and Ado-lescent Diabetes (ISPAD), Oct 30 – Nov 2, 2019, Boston, USA.
38. Dulude H, Sicard E, Rufiange M, et al. Pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and safety following single or repeat-ed 3 mg doses of nasal glucagon (NG) in adults with type 1 or type 2 diabetes (T1D or T2D). Annual Conference of the ISPAD, Valencia 2016. Pediatr Diabetes 2016; 17 (suppl.) 85.
39. Pontiroli AE, Tagliabue E. Intranasal versus injectable glucagon for hypoglycemia in type 1 diabetes: systematic review and me-ta-analysis. Acta Diabetol 2020; 6. doi: 10.1007/s00592-020-01483-y
40. Seaquist ER, Dulude H, Zhang XM, et al. Prospective study evaluating the use of nasal glucagon for the treatment of moderate to severe hypoglycaemia in adults with type 1 diabetes in a real-world setting. Diabetes Obes Metab 2018; 20: 1316–1320. doi: 10.1111/dom.13278
41. Deeb LC, Dulude H, Guzman CB, et al. A phase 3 multicenter, open-label, prospective study designed to evaluate the effective-ness and ease of use of nasal glucagon in the treatment of moderate and severe hypoglycemia in children and adolescents with type 1 diabetes in the home or school setting. Pediatr Diabetes 2018; 19: 1007–1013.doi: 10.1111/pedi.12668
42. Guzman CB, Dulude H, Piché C, et al. Effects of common cold and concomitant administration of nasal decongestant on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of nasal glucagon in otherwise healthy participants: A randomized clinical trial. Dia-betes Obes Metab 2018; 20: 646–653. doi: 10.1111/dom.13134
43. Kedia N. Treatment of severe diabetic hypoglycemia with glucagon: an underutilized therapeutic approach. Diabetes Metab Syndr Obes 2011; 4: 337–346. doi: 10.2147/DMSO.S20633
44. Driscoll KA, Volkening LK, Haro H, et al. Are children with type 1 diabetes safe at school? Examining parent perceptions. Pe-diatr Diabetes 2015; 16: 613–620. doi: 10.1111/pedi.12204
45. Gerety G, Settles J, Bajpai S, et al. Nasal versus injected glucagon: user experience results of a simulated severe hypoglycemia study. Presented at: 45th Annual Conference of The International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD), Oct 30 – Nov 2, 2019, Boston, USA.
46. Pöhlmann J, Mitchell BD, Bajpai S, et al. Nasal glucagon versus injectable glucagon for severe hypoglycemia: a cost-offset and budget impact analysis. J Diabetes Sci Technol 2019; 13: 910–918. doi: 10.1177/1932296819826577
ENGLISH
