Przełom w terapii celowanej raka trzustki? Wyniki badania RASolute 302
123RF
Amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła daraxonrasib (Rasonque), doustny inhibitor rodziny białek RAS, do leczenia dorosłych pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jedną linię terapii systemowej lub nie kwalifikują się do wielolekowej terapii systemowej.
FDA zatwierdziła daraxonrasib w leczeniu przerzutowego raka trzustki 26 sierpnia 2026 r.
Rejestracja opierała się przede wszystkim na wynikach randomizowanego badania III fazy RASolute 302, w którym daraxonrasib wykazał przewagę nad chemioterapią w zakresie przeżycia całkowitego, przeżycia wolnego od progresji oraz odsetka obiektywnych odpowiedzi.
Daraxonrasib jest pierwszym zarejestrowanym lekiem tej klasy ukierunkowanym na zahamowanie aktywnej postaci RAS w leczeniu przerzutowego gruczolakoraka trzustki. Znaczenie tego mechanizmu jest szczególne w raku trzustki, ponieważ mutacje genu KRAS występują w 90–92 proc. przypadków raka gruczołowego tego narządu.
Mechanizm działania daraxonrasibu różni się od mechanizmu klasycznej chemioterapii, której działanie opiera się przede wszystkim na uszkadzaniu szybko proliferujących komórek. Daraxonrasib po wniknięciu do komórki wiąże cyklofilinę A, co umożliwia oddziaływanie z określonym miejscem w cząsteczce RAS i stabilizację jej nieaktywnego stanu. W konsekwencji dochodzi do zahamowania przekazywania sygnału w szlakach zależnych od RAS, przede wszystkim w szlaku kinaz RAF/MEK/ERK należącym do szlaku MAPK (mitogen-activated protein kinase), a w mniejszym stopniu również w szlaku PI3K/mTOR (phosphoinositide 3-kinase/mammalian target of rapamycin). Mechanizm ten umożliwia zahamowanie sygnalizacji RAS zarówno w komórkach z mutacjami RAS, jak i w komórkach RAS typu dzikiego.
Badanie rejestracyjne RASolute 302
W badaniu RASolute 302 uczestniczyło 500 chorych na przerzutowego raka trzustki, u których doszło do progresji choroby po jednej wcześniejszej linii leczenia systemowego. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej daraxonrasib (248 osób) lub chemioterapię stosowaną zgodnie ze standardem postępowania (252 osoby). W całej badanej populacji mediana przeżycia całkowitego (overall survival, OS) wyniosła 13,2 miesiąca w grupie daraxonrasibu w porównaniu z 6,7 miesiąca w grupie leczonej chemioterapią. Współczynnik ryzyka zgonu (hazard ratio, HR) wyniósł 0,40 (95-proc. przedział ufności [confidence interval, CI]: 0,30–0,53; p < 0,0001). Mediana przeżycia wolnego od progresji (progression-free survival, PFS) wyniosła odpowiednio 7,2 oraz 3,6 miesiąca (HR 0,49; 95-proc. CI: 0,38–0,64; p < 0,0001).
Również odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (objective response rate, ORR) był wyższy w grupie daraxonrasibu i wyniósł 30 proc. w porównaniu z 11 proc. w grupie chemioterapii (95-proc. CI odpowiednio: 25–36 proc. i 7–15 proc.; p < 0,0001). W badaniu obserwowano także dłuższe utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie u pacjentów otrzymujących daraxonrasib. Analizy obejmowały zarówno chorych z guzami z mutacją KRAS w obrębie kodonu 12, jak i całą populację uczestników, niezależnie od statusu RAS.
Profil bezpieczeństwa daraxonrasibu wymaga uwzględnienia przede wszystkim działań niepożądanych dotyczących skóry i błon śluzowych. W praktyce klinicznej szczególnego znaczenia nabiera profilaktyka zmian skórnych i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. W przypadku wysypki stosuje się postępowanie dermatologiczne obejmujące m.in. miejscowe glikokortykosteroidy, fotoprotekcję i odpowiednią pielęgnację skóry, a w określonych sytuacjach także antybiotyki z grupy tetracyklin. W przypadku zapalenia błony śluzowej jamy ustnej zaleca się ograniczenie czynników mogących dodatkowo uszkadzać śluzówkę, w tym płynów do płukania jamy ustnej zawierających alkohol oraz twardych, ostrych produktów spożywczych. W trakcie leczenia należy również monitorować występowanie biegunki, nudności, wymiotów i zmęczenia. Pomimo występowania działań niepożądanych odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie daraxonrasibem z powodu toksyczności, wyniósł 1,2 proc., podczas gdy w grupie chemioterapii było to 11,2 proc.
W badaniu oceniano również wpływ leczenia na ból i jakość życia pacjentów. W grupie otrzymującej daraxonrasib pogorszenie kontroli bólu oraz jakości życia następowało później niż w grupie leczonej chemioterapią. Dane te mają znaczenie kliniczne, ponieważ w przypadku przerzutowego raka trzustki kontrola objawów i utrzymanie jakości życia stanowią ważne cele leczenia, obok wydłużenia przeżycia.
Efektywność daraxonrasibu
Wprowadzenie daraxonrasibu do leczenia przerzutowego raka trzustki stanowi przykład możliwości wykorzystania specyficznego mechanizmu molekularnego w nowotworze, w którym zaburzenia szlaku RAS występują bardzo często. Wyniki badania RASolute 302 wskazują na wydłużenie przeżycia całkowitego i przeżycia wolnego od progresji oraz większy odsetek odpowiedzi obiektywnych w porównaniu z chemioterapią u chorych wcześniej leczonych systemowo.
