Wyślij
Udostępnij:
 
 
.

Leczenie encefalopatii wątrobowej ukierunkowane na mikrobiotę jelitową

Źródło: Journal of Hepatology Journal of Hepatology
Redaktor: Aleksandra Lang |Data: 05.10.2021
 
 
Dowody wskazują, że rifaksymina poprawia funkcje poznawcze chorego na marskość wątroby poprzez wzmocnienie funkcji bariery jelitowej, łagodzenie stanu zapalnego wywołanego przez bakterie jelitowe, zmniejszenie translokacji metabolitów bakterii i wpływ na metabolizm bakterii jelitowych.Żaden inny antybiotyk nie wykazał lepszej, a nawet porównywalnej skuteczności i bezpieczeństwa w terapii encefalopatii wątrobowej.
Encefalopatia wątrobowa (EW) jest powikłaniem marskości charakteryzującym się dysfunkcją neuropsychiatryczną i ruchową. Manifestacje mogą wahać się od subtelnych (minimalna EW) do ciężkich (jawna EW), a nawet śpiączki. EW wiąże się ze znacznym obciążeniem pacjenta i opiekuna, obniżoną jakością życia i zmniejszoną przeżywalnością. Publikowane wyniki badań klinicznych ściśle wiążą patofizjologię EW z mikrobiomem jelitowym i interakcją mikrobiota-gospodarz. W leczeniu EW stosuje się głownie terapie ukierunkowane na skład i funkcję mikrobioty - laktulozę i rifaksyminę.

W marskości wątroby i EW zmienia się metabolizm i interakcja między gospodarzem a mikrobiotą. U pacjentów z EW zmniejszenie liczby gatunków bakterii jelitowych wytwarzających krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFAs), takich jak Anaerostipes caccae, Bacteroides eggerthii i gatunki Clostridium, warunkuje niższy jelitowy poziom SCFAs, które są niezbędnym źródłem energii dla nabłonka okrężnicy - zwiększają produkcję białek ścisłych połączeń i mucyny, które przyczyniają się do utrzymania funkcji bariery jelitowej. W marskości wątroby stężenia kwasów żółciowych w jelitach są również zmniejszone, podobnie jak metabolizm kwasów żółciowych indukowany przez zaburzoną mikrobiotę. W zaawansowanej marskości wątroby funkcja odpornościowa jelit ulega zmianie. Te zmiany w relacji gospodarz-mikrobiota wpływają negatywnie na funkcję bariery jelitowej i zwiększają przepuszczalność jelita, zwiększają translokację czynników neurotoksycznych poza światło jelita. W marskości wątroby przeciek wrotno-systemowy i zaburzenia metabolizmu amoniaku w wątrobie prowadzą do wzrostu poziomu amoniaku w surowicy. Amoniak jest w stanie przekroczyć barierę krew-mózg i dostać się do OUN i komórek nerwowych astrocytów, gdzie jest przekształcany w glutaminę, powodując obrzęk astrocytów, stres oksydacyjny, dysfunkcję komórkową i ostatecznie deficyty neurologiczne. U pacjentów z minimalną encefalopatią wątrobową EW szczep Streptococcus salivarius został zidentyfikowany jako gatunek bakterii jelitowych, który wytwarza amoniak i jest bardziej obfity niż u w grupie kontrolnej. Z kolei epizody jawnej EW charakteryzują się dramatycznymi zmianami w składzie mikrobioty jelitowej oraz zmianami w metabolizmie amoniaku, na który wpływa mikrobiota.

Z uwagi na opisaną etiopatologię EW w leczeniu stosuje się antybiotyki jako sposób na zmniejszenie liczby bakterii jelitowych zarówno wytwarzających neurotoksyny (głównie amoniak), jak i zwiększających przepuszczalności jelit. Istnieją antybiotyki, które modulują mikrobiotę, czyli mogą selektywnie tłumić szkodliwe bakterie, jednocześnie pozwalając potencjalnie korzystnym bakteriom przetrwać, a nawet rozmnażać się. Takim antybiotykiem o właściwościach eubiotyku jest rifaksymina, zarejestrowana m.in. w Stanach Zjednoczonych, Europie i w Polsce w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu jawnego epizodu encefalopatii wątrobowej (EW). Randomizowane, kontrolowane placebo badania RCT, z czego kluczowe opublikowane w wysoko impaktowanym piśmie NEJM (IF= 91.245), wykazały, że rifaksymina znacząco zmniejsza ryzyko nawrotu jawnego epizodu EW. Poprawia też funkcje poznawcze i jakość życia pacjentów z minimalną EW, co również dowiedziono w badaniach klinicznych.

Istnieje wiele powodów, aby podejrzewać, że korzyści z zastosowania rifaksyminy w encefalopatii wątrobowej mogą być wynikiem odpowiednich zmian składu mikrobioty:
• Rifaksymina zmienia stosunek drugorzędowych do pierwszorzędowych kwasów żółciowych, co ma wpływ na skład mikrobioty;
• Wykazano, że rifaksymina zmienia liczebność i strukturę mikrobioty. W modelu bólowej nadwrażliwości trzewnej rifaksymina zmniejszyła całkowity ciężar bakterii jelita cienkiego, spowodowała wzrost Lactobacillus oraz zmniejszenie zapalenia i przepuszczalności jelit;
• W IBS i IBD (chorobie Leśniowskiego-Crohna), rifaksymina zwiększyła obfitość Bifidobacterium i Faecalibacterium prausnitzii oraz spowodowała wzrost produkcji endogennych krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych SCFAs;
• Rifaksymina znacząco obniża poziom LPS (endotoksyna LPS jest toksyną znajdującą się w zewnętrznej błonie bakterii Gram ujemnych) w surowicy zarówno u ludzi, jak i w modelach zwierzęcych, co może być wynikiem zmian w składzie mikrobiomu (tj. mniejszej ilości produkowanego LPS) lub wynikiem zmniejszonej translokacji LPS przez barierę jelitową;
• Rifaksymina zmniejsza ekspresję cytokin i zapalenie jelit, a jednocześnie zwiększa ekspresję wszystkich białek, które wpływają na funkcje barierowe;
• Rifaksymina zmniejsza przyleganie bakterii do ściany jelita (adhezję bakterii) oraz zmniejsza zjadliwość bakteryjną, czyli wpływa korzystnie na dwa mechanizmy redukujące translokację bakteryjną;
• Rifaksymina wpływa również na metabolizm bakterii. Bajaj i współpracownicy stwierdzili, że 8 tygodni leczenia rifaksyminą doprowadziło do zwiększenia metabolizmu węglowodanów i lipidów w bakteriach, co skutkuje wzrostem stężenia długołańcuchowych i nienasyconych kwasów tłuszczowych w surowicy pacjentów;
• Jedno z badań na myszach germ-free wykazało niezależny od bakterii mechanizm rifaksyminy zmniejszający wytwarzanie amoniaku w jelitach: poprzez jelitową glutaminazę;

Dostępne dowody wskazują, że rifaksymina wzmacnia funkcje bariery jelitowej, łagodzi stan zapalny wywołany przez bakterie jelitowe, zmniejsza translokację metabolitów bakteryjnych i wpływa na metabolizm bakterii jelitowych w sposób, który może poprawić funkcje poznawcze pacjenta.

Żaden inny antybiotyk nie wykazał lepszej lub nawet porównywalnej skuteczności i bezpieczeństwa w leczeniu encefalopatii. Praktycznie brak wchałniania rifaksyminy z przewodu pokarmowego powoduje doskonałą tolerancję i profil bezpieczeństwa. Jeśli chodzi o skuteczność, rifaksymina jako eubiotyk moduluje selektywnie poziomych różnych rodzajów bakterii - redukuje szkodliwe taksony bakteryjne, jednocześnie umożliwia korzystnym taksonom przetrwanie i zwiększenie aktywności metabolicznej w porównaniu z innymi antybiotykami testowanymi pod kątem encefalopatii wątrobowej.
 

Komitet naukowy portalu

  • Wojciech Marlicz
    Dr hab. n. med.
    Wojciech Marlicz
  • Grażyna Rydzewska
    Prof. dr n med.
    Grażyna Rydzewska
  • Barbara Skrzydło–Radomańska
    Prof. dr n med.
    Barbara Skrzydło–Radomańska
 
facebook linkedin twitter
© 2021 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe