Zespół Dravet z pierwszą przełomową terapią modyfikującą przebieg choroby

Stoke Therapeutics, Inc., firma biotechnologiczna zajmująca się przywracaniem ekspresji białek poprzez wykorzystanie potencjału organizmu z zastosowaniem leków opartych na RNA, oraz firma Biogen Inc. ogłosiły publikację danych z badań nad oligonukleotydem antysensownym zorevunersenem na łamach „The New England Journal of Medicine”.

Dane pochodzą z trwającego globalnego badania fazy 3 EMPEROR

Publikacja zawiera wyniki z dwóch zakończonych badań fazy 1/2a oraz z trwających otwartych badań przedłużonych (OLE), które po raz pierwszy wykazują potencjał modyfikacji przebiegu choroby u osób z zespołem Dravet.

Publikowane dane wykazały znaczne i trwałe zmniejszenie częstotliwości napadów drgawkowych oraz poprawę w wielu obszarach oceny funkcji poznawczych i behawioralnych. Efekty te obserwowano już w badaniach fazy 1/2a i utrzymywały się przez kolejne trzy lata terapii w ramach badań OLE. Leczenie stosowano w skojarzeniu ze standardowymi lekami przeciwpadaczkowymi (ASM).

Zespół Dravet to ciężka encefalopatia rozwojowo-padaczkowa (DEE), w której u chorych występują poważne i nawracające napady padaczkowe oraz zatrzymanie rozwoju neurologicznego około drugiego roku życia. U dzieci nią dotkniętych z czasem występują coraz większe opóźnienia w osiąganiu rozwojowych kamieni milowych w porównaniu ze zdrowymi rówieśnikami. Obecnie w terapii brak jest dopuszczonych do obrotu leków modyfikujących przebieg tej choroby.

– Dane te mogą stanowić punkt zwrotny w leczeniu zespołu Dravet – powiedziała dr Helen Cross, autorka artykułu opublikowanego w „NEJM”, kierownik Katedry Epilepsji Dziecięcej Księcia Walii i dyrektor Instytutu Zdrowia Dziecka przy Szpitalu Great Ormond Street, działającego w ramach University College London, honorowa konsultantka ds. neurologii dziecięcej Szpitala Great Ormond Street. – Co prawda nadal kluczowe znaczenie ma ograniczanie napadów, ale obserwowana w tych badaniach poprawa funkcji poznawczych, zachowania i jakości życia wskazują, że możemy wpływać na przebieg choroby, a tym samym życie pacjentów i ich rodzin – wskazała specjalistka. 

Wyniki dotyczące skuteczności

Badania fazy 1/2a obejmowały ocenę pojedynczych i wielokrotnych podań zorevunersenu w dawkach do 70 mg, a jako pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto ocenę bezpieczeństwa leczenia. Drugorzędowym punktem końcowym była zmiana częstości występowania uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. U pacjentów leczonych zorevunersenem w badaniach fazy 1/2a zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości napadów, utrzymujące się następnie przez trzy lata leczenia w ramach otwartych badań przedłużonych. Największy spadek częstości napadów zaobserwowano u pacjentów otrzymujących początkowo dawki 70 mg. W badaniach OLE jako dodatkowe punkty końcowe z wykorzystaniem standardowych skal klinicznych oceniano zmiany w rozwoju neurologicznym, funkcjonowaniu, stanie klinicznym i jakości życia wszystkich pacjentów. Poprawa w zakresie komunikacji, umiejętności motorycznych, socjalizacji, funkcjonowania w codziennym życiu oraz jakości życia utrzymywała się przez kolejne trzy lata leczenia.

Podsumowanie danych o bezpieczeństwie

Na podstawie badań fazy 1/2a i OLE stwierdzono, że zorevunersen charakteryzował się ogólnie dobrą tolerancją. 81 pacjentom podano co najmniej jedną dawkę zorevunersenu i poddano ich ocenie bezpieczeństwa. Do chwili obecnej we wszystkich badaniach podano łącznie ponad 800 dawek leku. Najczęściej występującym zdarzeniem niepożądanym związanym z leczeniem było podwyższenie stężenia białka w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR), przy czym wyższą częstość obserwowano w przedłużonych badaniach otwartych (OLE) (44 proc., n = 33/75). Nie odnotowano jakichkolwiek powiązanych objawów klinicznych, chociaż jeden pacjent przerwał leczenie z powodu podwyższonego stężenia białka w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR). Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane oceniono jako niezwiązane ze stosowaniem zorevunersenu, za wyjątkiem jednego pacjenta, u którego wystąpiły podejrzane, niespodziewane, poważne reakcje niepożądane.

– Odkrycie genetycznej przyczyny zespołu Dravet 25 lat temu zmieniło sposób, w jaki naukowcy postrzegają tę chorobę oraz podchodzą do jej leczenia – stwierdził dr n. med. Barry Ticho, wiceprezes ds. medycznych Stoke Therapeutics.

– Oddziałując bezpośrednio na podstawową przyczynę genetyczną zespołu Dravet, zorevunersen może potencjalnie stać się pierwszym lekiem modyfikującym przebieg tej choroby. Oczekujemy na wyniki naszego badania fazy 3 EMPEROR, których spodziewamy się w połowie 2027 roku – dodał.

Jak podkreśliła lek. med. Katherine Dawson, dyrektor Działu Rozwoju Terapii w firmie Biogen, publikacja w „NEJM” uwypukla ciężki przebieg zespołu Dravet oraz potencjał tego innowacyjnego podejścia do leczenia choroby.