Lirafugratinib w terapii drugiej linii raka dróg żółciowych z mutacją FGFR2

Wśród molekularnych zaburzeń warunkujących możliwość zastosowania terapii celowanej szczególną uwagę zwracają fuzje lub rearanżacje genu FGFR2 (ang. fibroblast growth factor receptor 2), występujące w podgrupie pacjentów z rakiem dróg żółciowych. Wobec ograniczonych opcji po progresji po leczeniu konwencjonalną chemioterapią prowadzone są badania nad inhibitorami FGFR2, które mogą poprawić wyniki leczenia w tej populacji.  

Badania nad nową opcją terapeutyczną

Lirafugratinib (RLY‑4008) jest doustnym, wysoko selektywnym inhibitorem FGFR2, badanym jako terapia drugiej linii u dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych z fuzjami lub rearanżacjami genu FGFR2, u których choroba postępowała po wcześniejszym leczeniu systemowym. Lek jest obecnie oceniany przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA), co stanowi istotny krok w kierunku potencjalnego dopuszczenia do stosowania klinicznego w tym wskazaniu.  

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa lirafugratinibu opiera się na wynikach otwartego, wieloośrodkowego badania fazy 1./2. ReFocus (NCT04526106), obejmującego pacjentów z rakiem dróg żółciowych z potwierdzoną mutacją genu FGFR2, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami tej klasy. W przeprowadzonej analizie częstość obiektywnych odpowiedzi na leczenie (objective response rate, ORR) wyniosła 46,5 proc. (95  proc. przedział ufności [CI] 37,1–56,1 proc.), w tym odpowiedź całkowita (complete response, CR) u 2,6  proc. pacjentów i odpowiedź częściowa (partial response, PR) u 43,9 proc.

Wskaźnik kontroli choroby (disease control rate, DCR) osiągnął 96,5  proc. (95  proc. CI 91,3–99,0 proc.), a połowa pacjentów uzyskała stabilizację choroby (stable disease, SD).

Mediana czasu trwania odpowiedzi (duration of response, DOR) wyniosła 11,8 miesiąca (95  proc. CI 7,5–13,0), mediana przeżycia wolnego od progresji (progression‑free survival, PFS) – 11,3 miesiąca (95  proc. CI 9,2–14,8), a mediana całkowitego przeżycia (overall survival, OS) osiągnęła 22,8 miesiąca (95  proc. CI 18,1–27,2).

Dane te pochodzą od pacjentów wcześniej poddanych chemioterapii, ale nieleczonych inhibitorami FGFR2, co podkreśla znaczenie tej populacji jako grupy docelowej dla terapii ukierunkowanej molekularnie.  

Lek o dobrym profilu bezpieczeństwa 

Profil bezpieczeństwa lirafugratinibu w badaniu ReFocus był zgodny z oczekiwanym działaniem na receptor FGFR2. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych należały zmiany w obrębie paznokci, zaczerwienienie i bolesność skóry dłoni oraz stóp, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i zaburzenia nabłonka barwnikowego siatkówki.

Większość działań niepożądanych miała charakter umiarkowany, choć w części przypadków wymagała modyfikacji dawki lub przerwania leczenia.  

Lirafugratinib wyróżnia się wysoką selektywnością wobec receptora FGFR2, minimalizując aktywność wobec innych izoform rodziny FGFR. Taka precyzja może ograniczać częstość i nasilenie działań niepożądanych obserwowanych przy mniej selektywnych inhibitorach, takich jak hipofosfatemia czy retinopatie, wynikających z blokowania innych receptorów FGFR.  

Z punktu widzenia praktyki klinicznej aktualna ocena lirafugratinibu przez FDA wskazuje na potencjalne rozszerzenie opcji terapeutycznych dla pacjentów z rakiem dróg żółciowych z mutacją FGFR2 po niepowodzeniu standardowego leczenia.

Obecnie dostępne inhibitory FGFR2, takie jak futibatinib, już znajdują zastosowanie w tej populacji, jednak wciąż istnieje potrzeba kolejnych terapii o korzystnym profilu skuteczności i tolerancji.  

W oczekiwaniu na rejestrację FDA

Podsumowując, dane z badania ReFocus wykazują istotną aktywność kliniczną lirafugratinibu u pacjentów z rakiem dróg żółciowych z zaburzeniami w genie FGFR2 i uzasadniają dalszą ocenę leku przez FDA w kierunku potencjalnej rejestracji jako terapii drugiej linii. Kolejne analizy i pełne wyniki oceny rejestracyjnej pozwolą określić miejsce lirafugratinibu w leczeniu tego rzadkiego, ale trudnego w terapii nowotworu.