Skuteczność ponownego leczenia anty-EGFRR w raku jelita grubego

W ostatniej dekadzie liczba dostępnych opcji terapeutycznych w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego (mCRC) znacząco wzrosła, co pozwala szacować, że nawet 50–63 procent pacjentów otrzymuje leczenie trzeciej linii. W związku z tym kluczowe staje się świadome i indywidualizowane dobieranie terapii w późniejszych liniach leczenia.   

W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pierwszej linii u pacjentów z mCRC wykazano korzyść w zakresie przeżycia przy połączeniu przeciwciał monoklonalnych anty-EGFR (epidermal growth factor receptor) z chemioterapią.

Pojęcie „rechallenge”, czyli ponownego podania terapii anty-EGFR po progresji choroby, stało się przedmiotem badań ze względu na możliwość eliminacji wcześniej występującej oporności, co może przywrócić wrażliwość nowotworu na blokadę EGFR. Wcześniejsze badania fazy II, takie jak VELO czy CITRIC, sugerowały poprawę wskaźników przeżycia wolnego od progresji choroby (progression-free survival, PFS), wskaźnika kontroli choroby (disease control rate, DCR) oraz wskaźnika odpowiedzi obiektywnej (objective response rate, ORR) po ponownym zastosowaniu terapii anty-EGFR u pacjentów z mCRC bez mutacji RAS i BRAF-V600E.

Badanie PARERE jest pierwszym dużym, randomizowanym badaniem fazy II, które oceniało optymalną sekwencję stosowania terapii anty-EGFR i regorafenibu u pacjentów z mCRC bez mutacji RAS i BRAF-V600E, z wcześniejszą co najmniej 6-miesięczną terapią anty-EGFR oraz odpowiedzią lub stabilizacją choroby (stable disease, SD) w trakcie pierwszej linii leczenia. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch ramion: panitumumab, a następnie regorafenib po progresji choroby (arm A: pan–rego) lub regorafenib, a następnie panitumumab (arm B: rego–pan). Analizy molekularne ctDNA (circulating tumor DNA) pozwoliły wykluczyć obecność mutacji RAS, KRAS, NRAS i BRAF-V600E, umożliwiając precyzyjny dobór pacjentów do rechallenge’u anty-EGFR.

Do badania włączono 213 pacjentów z medianą dwóch wcześniejszych linii leczenia. Po medianie obserwacji wynoszącej 31,9 miesiąca całkowite przeżycie nie różniło się istotnie pomiędzy ramionami (11,6 vs 11,7 miesiąca). Jednak pacjenci leczeni panitumumabem uzyskali znaczną przewagę pod względem ORR, DCR i PFS. W ramieniu pan–rego odnotowano DCR wynoszący 61% wobec 36% w ramieniu rego–pan, ORR 16% vs 2% oraz PFS 4,2 vs 2,4 miesiąca. Zastosowanie panitumumabu po regorafenibie również skutkowało poprawą wyników drugiej linii leczenia (ORR: 18% vs 0%, DCR: 62% vs 38%, PFS: 3,9 vs 2,7 miesiąca). Nie zaobserwowano nowych działań niepożadanych, przy czym leczenie regorafenibem wiązało się z ich większą częstością niż terapia panitumumabem

Wyniki PARERE podkreślają znaczenie kierowania rechallenge’u anty-EGFR przy użyciu analiz ctDNA w celu wykluczenia mutacji opornych. W początkowej kohorcie badania 38% pacjentów wykazywało obecność mutacji RAS lub BRAF-V600E, co wykluczało ich z terapii rechallenge. Mimo selekcji, około 40% pacjentów nie uzyskało korzyści, co wskazuje, że oporność może wynikać z innych mechanizmów niż RAS/BRAF.

Wnioski płynące z badania PARERE stanowią istotny postęp w leczeniu mCRC. „Dane z randomizowanych badań potwierdzają skuteczność rechallenge’u anty-EGFR wśród precyzyjnie dobranych pacjentów i wskazują, że terapia ta może być stosowana niezależnie od wcześniejszych lub równoległych linii leczenia.