fot. Patryk Rydzyk
Ozanimod – nowy doustny lek w terapii postaci rzutowo-remisyjnej stwardnienia rozsianego
Redaktor: Agnieszka Starewicz-Jaworska
Data: 19.10.2021
Źródło: Marta Koton-Czarnecka/Kurier Medyczny 6/2021
Działy:
Aktualności w Neurologia
Aktualności
Podczas zorganizowanego 15–18 września 2021 r. XXIV Zjazdu Polskiego Towarzystwa Neurologicznego odbyła się sesja zatytułowana „Zeposia – nowa generacja selektywnego modulatora receptora S1P w leczeniu RRMS”. Sesję prowadził prof. dr hab. n. med. Krzysztof Selmaj, kierownik Katedry Neurologii Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego w Olsztynie. Omówiono farmakokinetykę i mechanizm działania ozanimodu, jego skuteczność i przykłady zastosowania, a także profil bezpieczeństwa i monitorowanie pacjentów stosujących tę terapię.
Ozanimod jest nowym lekiem doustnym dostępnym w Unii Europejskiej dla dorosłych pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS) w fazie czynnej, który przeciwdziała rzutom oraz powstawaniu zmian w mózgu. Lek stosowany jest doustnie raz na dobę, jest zatem wygodny dla pacjentów.
Sesję poświęconą ozanimodowi rozpoczął prof. dr hab. n. med. Marcin Mycko, kierownik Kliniki Neurologii Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego w Olsztynie, członek zarządu European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), który wyjaśnił, w jaki sposób działa ten lek, będący selektywnym modulatorem receptorów dla sfingozyno-1-fosforanu (S1P), wybiórczo wiążącym się z podtypami S1P1R i S1P5R [1].
Limfocyty zatrzymane w węzłach chłonnych
Sfingozyno-1-fosforan jest fosfolipidem, składnikiem błon komórkowych o wysokiej aktywności biologicznej, uczestniczącym w regulacji stanu zapalnego. Jest to naturalny ligand dla pięciu receptorów S1P1R-5R, sprzężonych z białkami G (GPCR). Ze względu na swój wpływ na migrację komórek odpornościowych – limfocytów – uznawany jest za istotny element patogenezy wielu chorób, m.in. tocznia układowego, stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy i nieswoistych chorób zapalnych jelit. Ozanimod, modulując działanie dwóch wybranych izoform receptorów S1P, zmniejsza migrację limfocytów z węzłów chłonnych poprzez układ krążenia do ośrodkowego układu nerwowego. Migracja ta odpowiada za nasilenie stanu zapalnego występującego w przebiegu stwardnienia rozsianego, a zatem jej zmniejszenie zmniejsza też stan zapalny w ośrodkowym układzie nerwowym [2, 3].
– System wychodzenia komórek odpornościowych z układu chłonnego jest bardzo ściśle kontrolowany i choć ciągle nie mamy pełnej wiedzy na temat regulacji tych procesów, to wydaje się, że jednym z układów, który ma tutaj kluczowe znaczenie, są oddziaływania receptorów S1P obecnych na powierzchni limfocytów z ich ligandami. Ta interakcja stanowi sygnał do wyjścia komórek z obrębu węzła chłonnego. Trzeba pamiętać, że węzły chłonne to miejsce, gdzie dochodzi do dojrzewania limfocytów, uzyskiwania przez nie pełnego fenotypu, a także do różnicowania komórek centralnych i komórek efektorowych pamięci immunologicznej. Wszystkie te komórki, wykorzystując układ S1P, opuszczają węzły chłonne i wychodzą z nich po to, żeby wykonywać swoje zadania, przede wszystkim zwalczać infekcje wirusowe i eliminować komórki nowotworowe. Niestety, część z tych komórek ma zdolność do reakcji autoagresywnej i promuje rozwój stwardnienia rozsianego – mówił prof. Marcin Mycko.
Ozanimod wiąże się z receptorami S1P, co powoduje internalizację receptorów i blokuje sygnał do wyjścia dla komórek odpornościowych. Dzięki temu komórki pozostają w obrębie obwodowych węzłów chłonnych.
– Wywołane przez ozanimod zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej dotyczy w różnym stopniu poszczególnych subpopulacji limfocytów. Największy spadek obserwowany jest dla komórek adaptacyjnego układu immunologicznego, natomiast komórki układu wrodzonego są stosunkowo niewrażliwe na ten mechanizm. Jest to bardzo istotne, bo są to komórki zaangażowane w odpowiedź przeciwko infekcji. Oznacza to, że mimo podania ozanimodu, działanie protekcyjne układu immunologicznego pozostaje zachowane – podkreślił prof. Marcin Mycko i przytoczył dane z badań klinicznych trzeciej fazy, w których stosowanie ozanimodu wiązało się z małą częstością (zaledwie 2,5–4,2 proc.) występowania po badaniach wyjściowych limfopenii 4. stopnia (ALC < 0,2 × 109 komórek/l) [4].
Ważna wybiórczość
Receptory S1P znajdują się na bardzo wielu typach komórek. Na komórkach układu immunologicznego obecne są izoformy S1P1R i S1P5R oraz w niewielkiej ilości S1P4R. Receptory dla S1P zawierają także komórki ośrodkowego układu nerwowego, głównie podtyp 1 i 5, a niewielka część z tych komórek zawiera podtyp 3. Receptory S1P są obecne również na komórkach serca, miocytach, komórkach tkanki mięśniowej gładkiej i śródbłonka naczyniowego, ale te komórki zawierają przede wszystkim podtypy 2, 3 i 4. Ozanimod działa wybiórczo w stosunku do receptorów S1P1 i S1P5 i wykazuje niewielką aktywność lub jej brak w stosunku do receptorów S1P2, S1P3 i S1P4. Jest to niezwykle istotne, bo oznacza, że lek ten oddziałuje precyzyjnie na komórki odpornościowe, a także komórki ośrodkowego układu nerwowego. Taka selektywność sprawia, że wykazuje mniej działań niepożądanych. Co więcej, główne aktywne metabolity ozanimodu cechują się podobną wybiórczością i profilem aktywności jak ozanimod, a zatem kontynuują i podtrzymują działanie tej substancji. – Ozanimod działa nie tylko poprzez zatrzymanie limfocytów w węzłach chłonnych. Lek ten może bezpośrednio wpływać na ośrodkowy układ nerwowy, oddziałując na receptory z grupy S1P znajdujące się na oligodendrocytach, astrocytach, mikrogleju i neuronach. To bezpośrednie działanie na ośrodkowy układ nerwowy może się przełożyć na zmniejszenie stężenia cytokin zapalnych, ograniczenie demielinizacji i utraty aksonów oraz utrzymanie transmisji GABA-ergicznej. Jest to zatem bezpośrednie działanie neuroprotekcyjne i neuronaprawcze – mówił prof. Marcin Mycko.
Inne, oprócz dużej selektywności, ważne właściwości farmakologiczne ozanimodu to znaczny stopień dystrybucji do tkanek oraz okres półtrwania w osoczu wynoszący 21 godzin. Okresy półtrwania głównych aktywnych metabolitów ozanimodu wynoszą ok. 11 dni. Wszystko to sprawia, że jest to lek unikatowy w grupie leków działających na receptory S1P.
Badania kliniczne potwierdzają wysoką skuteczność
Skuteczność terapeutyczna ozanimodu w stwardnieniu rozsianym była oceniana w dwóch dużych programach klinicznych trzeciej fazy, SUNBEAM i RADIANCE, w których ozanimod porównywano z interferonem β-1a [4, 5]. Wyniki tych badań zaprezentował prof. Krzysztof Selmaj, jeden z głównych badaczy w tych badaniach. Oba badania były randomizowane i podwójnie zaślepione. Ich głównym punktem końcowym była redukcja rocznego wskaźnika rzutów choroby (ARR), a pobocznymi punktami końcowymi: liczba i rozmiar zmian zapalnych w mózgu widocznych w badaniu rezonansem magnetycznym, atrofia mózgu, potwierdzona progresja niepełnosprawności oraz liczba neurofilamentów w surowicy krwi. Ponadto wybranym eksploracyjnym punktem końcowym było zmniejszenie objętości istoty szarej i wzgórza. W badaniach tych uczestniczyło ponad 2600 dorosłych pacjentów z RRMS rozpoznanym wg kryteriów diagnostycznych McDonalda z 2010 r. z ponad 150 ośrodków w 20 krajach. Około 1/3 pacjentów była wcześniej leczona innymi lekami.
Ozanimod wykazał względne zmniejszenie wskaźnika rzutów w ujęciu rocznym wobec interferonu β-1a o 48 proc. w okresie jednego roku w badaniu SUNBEAM oraz o 38 proc. w ciągu 2 lat w badaniu RADIANCE (bezwzględna wartość ARR wyniosła odpowiednio 0,18 vs 0,35 i 0,17 vs 0,28). Liczba zmian w mózgu ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu (GD+) w obrazach T1-zależnych zmniejszyła się po upływie jednego roku w badaniu SUNBEAM w większym stopniu po zastosowaniu leczenia ozanimodem niż interferonem β-1a (0,16 vs 0,43), co stanowiło względną redukcję o 63 proc., natomiast skumulowana liczba nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych wyniosła 1,47 w grupie ozanimodu vs 2,84 w grupie interferonu β-1a, co stanowi relatywny spadek o 48 proc. Podobnie w badaniu RADIANCE leczenie ozanimodem spowodowało po 2 latach zmniejszenie liczby zmian GD+ T1-zależnych w większym stopniu niż leczenie interferonem β-1a (0,18 vs 0,37), co stanowiło względną redukcję o 53 proc. Zastosowanie ozanimodu skutkowało także większym spadkiem skumulowanej liczby nowych i powiększających się zmian T1-zależnych w porównaniu z leczeniem interferonem β-1a (1,84 vs 3,18), co stanowiło względną redukcję liczby tych zmian o 42 proc.
Ponadto leczenie ozanimodem prowadziło do zmniejszenia średniego procentowego spadku objętości mózgu w stosunku do wartości wyjściowej w porównaniu z leczeniem interferonem β-1a zarówno po roku leczenia w badaniu SUNBEAM (–0,41 vs –0,61), jak i po 2 latach w badaniu RADIANCE (–0,71 vs –0,94).
– Jeśli chodzi o progresję niepełnosprawności, to zarówno w grupach leczonych ozanimodem, jak i interferonem β-1a była ona relatywnie niska. Liczba neurofilamentów w surowicy, która koreluje zarówno ze wskaźnikiem rzutów, jak i atrofią mózgu i jest nowym potencjalnym wskaźnikiem przebiegu choroby, była niższa w grupach leczonych ozanimodem niż interferonem β-1a. W eksploracyjnych analizach post-hoc oceniano wpływ leczenia na funkcje poznawcze pacjentów, czyli poprawę szybkości przetwarzania informacji. W tym aspekcie ozanimod także wypadł korzystniej niż interferon β-1a – zaznaczył prof. Krzysztof Selmaj. Ekspert podsumował, że badania SUNBEAM i RADIANCE oraz analizy post-hoc potwierdziły wysoką skuteczność ozanimodu w redukcji aktywności rzutowej, liczby i rozmiaru zmian zapalnych w mózgu, zahamowaniu atrofii całego mózgu oraz istoty szarej i wzgórza, a także w poprawie funkcji poznawczych.
Dobra opcja terapeutyczna dla dużej populacji chorych
– Nieco lepsze wyniki terapii ozanimodem zaobserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali już wcześniej leczenie. To ciekawy rezultat, gdyż zazwyczaj w badaniach dotyczących stwardnienia rozsianego jest odwrotnie – lepszą odpowiedź na terapię obserwujemy u pacjentów bez wcześniejszego leczenia. Wyniki uzyskane dla ozanimodu mogą oznaczać, że może być to bardzo dobry lek do stosowania wtedy, gdy wystąpi potrzeba zmiany leczenia z powodu niepowodzenia dotychczasowej terapii. Niemniej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni, wyniki terapii ozanimodem też są bardzo dobre, a więc to także jest populacja docelowa – mówił prof. Krzysztof Selmaj.
Obecnie pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych SUNBEAM i RADIANCE kontynuują leczenie w ramach fazy otwartej, DAYBREAK OLE. Oznacza to, że ozanimod otrzymują wszyscy uczestnicy badań, także ci, którzy w fazie zaślepionej stosowali interferon β-1a. – Wyraźnie widzimy, że przejście na leczenie ozanimodem spowodowało u tych pacjentów dużą poprawę w zakresie wszystkich analizowanych punktów końcowych – zaznaczył prof. Krzysztof Selmaj.
Następnie przedstawił przypadek kliniczny 32-letniej nauczycielki. Pięć lat temu pojawiło się u niej zamazane widzenie, które ustąpiło samoistnie w ciągu tygodnia. Kobieta nie podjęła wówczas żadnych działań. Rok później wystąpiły duże trudności w poruszaniu prawą kończyną dolną oraz przy wchodzeniu po schodach. Wykonano badanie za pomocą rezonansu magnetycznego, które wykazało 5 hiperintensywnych zmian T2, bez obecności zmian wzmacniających po podaniu gadolinu. W badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego stwierdzono prążki oligoklonalne IgG. Pozwoliło to na rozpoznanie RRMS. Pacjentka otrzymała leczenie dożylne metyloprednizolonem, a następnie zaczęto rozważać opcje leczenia modyfikującego przebieg choroby. Ze względu na nawracające problemy gastryczne w wywiadzie kobieta nie zaakceptowała fumaranu dimetylu, przyjęła natomiast propozycję udziału w badaniu klinicznym SUNBEAM. – Obecnie, po 3 latach udziału w badaniu (najpierw w fazie zaślepionej, a następnie otwartej) pacjentka pozostaje bez rzutów choroby, ze wskaźnikiem EDSS wynoszącym 1 i bez żadnych działań niepożądanych leczenia. Liczba limfocytów nigdy nie spadła poniżej 600, nigdy nie stwierdzono podwyższonego poziomu transaminaz, w rezonansie magnetycznym liczba zmian w sekwencji T2 jest stabilna (brak nowych zmian), nie ma też zmian GD+. Jest to przykład pacjentki, która wcześniej nie była leczona z powodu stwardnienia rozsianego, pokazujący, że tacy chorzy również odnoszą duże korzyści z leczenia ozanimodem – stwierdził prof. Krzysztof Selmaj.
Korzystny profil bezpieczeństwa
– Drugim filarem oceny leku, równie ważnym jak skuteczność terapeutyczna, jest jego bezpieczeństwo. W badaniach klinicznych SUNBEAM i RADIANCE bezpieczeństwo stosowania ozanimodu było oceniane bardzo szeroko i obserwowano wpływ tego leku na różne organy. Wyniki dotyczące porównania ozanimodu nie z placebo, ale z aktywnym komparatorem, są bardzo korzystne – mówił prof. dr hab. n. med. Konrad Rejdak, prezes Polskiego Towarzystwa Neurologicznego, kierownik Katedry i Kliniki Neurologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.
W omawianych badaniach praktycznie nie stwierdzono występowania ciężkich działań niepożądanych, wymagających hospitalizacji, a częstość przerywania terapii przez pacjentów była porównywalna w grupach otrzymujących ozanimod i interferon β-1a. W grupie ozanimodu nie stwierdzono zwiększonej liczby infekcji, obrzęku plamki żółtej czy zmian skórnych. Obserwowane wzrosty stężeń enzymów wątrobowych były przemijające i ulegały normalizacji w czasie. Notowano spadki poziomu limfocytów w krwi obwodowej, co wynika z mechanizmu działania leku, jednak nie były one na tyle duże, żeby nie pozwalały kontynuować leczenia.
– Znajomość mechanizmu działania i farmakokinetyki leku pozwala przewidywać jego działania niepożądane. W przypadku ozanimodu szczególnie ważna jest obserwacja akcji serca, bo u niektórych pacjentów lek ten może powodować zmniejszenie jej częstości. Z tego powodu leczenie ozanimodem rozpoczynamy w trybie eskalacji dawki od pierwszego do siódmego dnia. Przy takim powolnym dochodzeniu do dawki wysycającej u zdecydowanej większości pacjentów nie powinno być żadnego problemu, choć z pewnością należy zwrócić uwagę na ewentualne zaburzenia pracy serca w wywiadzie podczas kwalifikowania chorego do leczenia. Ponadto przed włączeniem terapii należy wykonać badanie EKG. Brak zaburzeń wyjściowych daje podstawę, aby bezpiecznie włączyć ozanimod bez konieczności monitorowania pacjenta. Jeśli jednak wyjściowo stwierdzimy występowanie pewnych zaburzeń w zakresie pracy serca, wymagana jest zwiększona ostrożność i monitorowanie pacjenta przez 6 godzin po podaniu pierwszej dawki leku – zaznaczył prof. Konrad Rejdak.
Piśmiennictwo
1. Tran JQ, Hartung JP, Tompkins CA, et al. Effects of high- and low-fat meals on the pharmacokinetics of ozanimod, a novel sphingosine-1-phosphate receptor modulator. Clin Pharmacol Drug Dev 2018; 7: 634-640.
2. Tran JQ, Hartung JP, Peach RJ, et al. Results from the first-in-human study with ozanimod, a novel, selective sphingosine-1-phosphate receptor modulator. J Clin Pharmacol 2017; 57: 988-996.
3. Chaudhry BZ, Cohen JA, Conway DS. Sphingosine 1-phosphate receptor modulators for the treatment of multiple sclerosis. Neurotherapeutics 2017; 14: 859-873.
4. Cohen JA, Comi G, Selmaj KW, et al. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (RADIANCE): a multicentre, randomised, 24-month, phase 3 trial. Lancet Neurol 2019; 18: 1021-1033.
5. Comi G, Kappos L, Selmaj KW, et al. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (SUNBEAM): a multicentre, randomised, minimum 12-month, phase 3 trial. Lancet Neurol 2019; 18: 1009-1020.
Artykuł opublikowano w „Kurierze Medycznym” 6/2021. Czasopismo można zamówić na stronie: www.termedia.pl/km/prenumerata.
Sesję poświęconą ozanimodowi rozpoczął prof. dr hab. n. med. Marcin Mycko, kierownik Kliniki Neurologii Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego w Olsztynie, członek zarządu European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), który wyjaśnił, w jaki sposób działa ten lek, będący selektywnym modulatorem receptorów dla sfingozyno-1-fosforanu (S1P), wybiórczo wiążącym się z podtypami S1P1R i S1P5R [1].
Limfocyty zatrzymane w węzłach chłonnych
Sfingozyno-1-fosforan jest fosfolipidem, składnikiem błon komórkowych o wysokiej aktywności biologicznej, uczestniczącym w regulacji stanu zapalnego. Jest to naturalny ligand dla pięciu receptorów S1P1R-5R, sprzężonych z białkami G (GPCR). Ze względu na swój wpływ na migrację komórek odpornościowych – limfocytów – uznawany jest za istotny element patogenezy wielu chorób, m.in. tocznia układowego, stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy i nieswoistych chorób zapalnych jelit. Ozanimod, modulując działanie dwóch wybranych izoform receptorów S1P, zmniejsza migrację limfocytów z węzłów chłonnych poprzez układ krążenia do ośrodkowego układu nerwowego. Migracja ta odpowiada za nasilenie stanu zapalnego występującego w przebiegu stwardnienia rozsianego, a zatem jej zmniejszenie zmniejsza też stan zapalny w ośrodkowym układzie nerwowym [2, 3].
– System wychodzenia komórek odpornościowych z układu chłonnego jest bardzo ściśle kontrolowany i choć ciągle nie mamy pełnej wiedzy na temat regulacji tych procesów, to wydaje się, że jednym z układów, który ma tutaj kluczowe znaczenie, są oddziaływania receptorów S1P obecnych na powierzchni limfocytów z ich ligandami. Ta interakcja stanowi sygnał do wyjścia komórek z obrębu węzła chłonnego. Trzeba pamiętać, że węzły chłonne to miejsce, gdzie dochodzi do dojrzewania limfocytów, uzyskiwania przez nie pełnego fenotypu, a także do różnicowania komórek centralnych i komórek efektorowych pamięci immunologicznej. Wszystkie te komórki, wykorzystując układ S1P, opuszczają węzły chłonne i wychodzą z nich po to, żeby wykonywać swoje zadania, przede wszystkim zwalczać infekcje wirusowe i eliminować komórki nowotworowe. Niestety, część z tych komórek ma zdolność do reakcji autoagresywnej i promuje rozwój stwardnienia rozsianego – mówił prof. Marcin Mycko.
Ozanimod wiąże się z receptorami S1P, co powoduje internalizację receptorów i blokuje sygnał do wyjścia dla komórek odpornościowych. Dzięki temu komórki pozostają w obrębie obwodowych węzłów chłonnych.
– Wywołane przez ozanimod zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej dotyczy w różnym stopniu poszczególnych subpopulacji limfocytów. Największy spadek obserwowany jest dla komórek adaptacyjnego układu immunologicznego, natomiast komórki układu wrodzonego są stosunkowo niewrażliwe na ten mechanizm. Jest to bardzo istotne, bo są to komórki zaangażowane w odpowiedź przeciwko infekcji. Oznacza to, że mimo podania ozanimodu, działanie protekcyjne układu immunologicznego pozostaje zachowane – podkreślił prof. Marcin Mycko i przytoczył dane z badań klinicznych trzeciej fazy, w których stosowanie ozanimodu wiązało się z małą częstością (zaledwie 2,5–4,2 proc.) występowania po badaniach wyjściowych limfopenii 4. stopnia (ALC < 0,2 × 109 komórek/l) [4].
Ważna wybiórczość
Receptory S1P znajdują się na bardzo wielu typach komórek. Na komórkach układu immunologicznego obecne są izoformy S1P1R i S1P5R oraz w niewielkiej ilości S1P4R. Receptory dla S1P zawierają także komórki ośrodkowego układu nerwowego, głównie podtyp 1 i 5, a niewielka część z tych komórek zawiera podtyp 3. Receptory S1P są obecne również na komórkach serca, miocytach, komórkach tkanki mięśniowej gładkiej i śródbłonka naczyniowego, ale te komórki zawierają przede wszystkim podtypy 2, 3 i 4. Ozanimod działa wybiórczo w stosunku do receptorów S1P1 i S1P5 i wykazuje niewielką aktywność lub jej brak w stosunku do receptorów S1P2, S1P3 i S1P4. Jest to niezwykle istotne, bo oznacza, że lek ten oddziałuje precyzyjnie na komórki odpornościowe, a także komórki ośrodkowego układu nerwowego. Taka selektywność sprawia, że wykazuje mniej działań niepożądanych. Co więcej, główne aktywne metabolity ozanimodu cechują się podobną wybiórczością i profilem aktywności jak ozanimod, a zatem kontynuują i podtrzymują działanie tej substancji. – Ozanimod działa nie tylko poprzez zatrzymanie limfocytów w węzłach chłonnych. Lek ten może bezpośrednio wpływać na ośrodkowy układ nerwowy, oddziałując na receptory z grupy S1P znajdujące się na oligodendrocytach, astrocytach, mikrogleju i neuronach. To bezpośrednie działanie na ośrodkowy układ nerwowy może się przełożyć na zmniejszenie stężenia cytokin zapalnych, ograniczenie demielinizacji i utraty aksonów oraz utrzymanie transmisji GABA-ergicznej. Jest to zatem bezpośrednie działanie neuroprotekcyjne i neuronaprawcze – mówił prof. Marcin Mycko.
Inne, oprócz dużej selektywności, ważne właściwości farmakologiczne ozanimodu to znaczny stopień dystrybucji do tkanek oraz okres półtrwania w osoczu wynoszący 21 godzin. Okresy półtrwania głównych aktywnych metabolitów ozanimodu wynoszą ok. 11 dni. Wszystko to sprawia, że jest to lek unikatowy w grupie leków działających na receptory S1P.
Badania kliniczne potwierdzają wysoką skuteczność
Skuteczność terapeutyczna ozanimodu w stwardnieniu rozsianym była oceniana w dwóch dużych programach klinicznych trzeciej fazy, SUNBEAM i RADIANCE, w których ozanimod porównywano z interferonem β-1a [4, 5]. Wyniki tych badań zaprezentował prof. Krzysztof Selmaj, jeden z głównych badaczy w tych badaniach. Oba badania były randomizowane i podwójnie zaślepione. Ich głównym punktem końcowym była redukcja rocznego wskaźnika rzutów choroby (ARR), a pobocznymi punktami końcowymi: liczba i rozmiar zmian zapalnych w mózgu widocznych w badaniu rezonansem magnetycznym, atrofia mózgu, potwierdzona progresja niepełnosprawności oraz liczba neurofilamentów w surowicy krwi. Ponadto wybranym eksploracyjnym punktem końcowym było zmniejszenie objętości istoty szarej i wzgórza. W badaniach tych uczestniczyło ponad 2600 dorosłych pacjentów z RRMS rozpoznanym wg kryteriów diagnostycznych McDonalda z 2010 r. z ponad 150 ośrodków w 20 krajach. Około 1/3 pacjentów była wcześniej leczona innymi lekami.
Ozanimod wykazał względne zmniejszenie wskaźnika rzutów w ujęciu rocznym wobec interferonu β-1a o 48 proc. w okresie jednego roku w badaniu SUNBEAM oraz o 38 proc. w ciągu 2 lat w badaniu RADIANCE (bezwzględna wartość ARR wyniosła odpowiednio 0,18 vs 0,35 i 0,17 vs 0,28). Liczba zmian w mózgu ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu (GD+) w obrazach T1-zależnych zmniejszyła się po upływie jednego roku w badaniu SUNBEAM w większym stopniu po zastosowaniu leczenia ozanimodem niż interferonem β-1a (0,16 vs 0,43), co stanowiło względną redukcję o 63 proc., natomiast skumulowana liczba nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych wyniosła 1,47 w grupie ozanimodu vs 2,84 w grupie interferonu β-1a, co stanowi relatywny spadek o 48 proc. Podobnie w badaniu RADIANCE leczenie ozanimodem spowodowało po 2 latach zmniejszenie liczby zmian GD+ T1-zależnych w większym stopniu niż leczenie interferonem β-1a (0,18 vs 0,37), co stanowiło względną redukcję o 53 proc. Zastosowanie ozanimodu skutkowało także większym spadkiem skumulowanej liczby nowych i powiększających się zmian T1-zależnych w porównaniu z leczeniem interferonem β-1a (1,84 vs 3,18), co stanowiło względną redukcję liczby tych zmian o 42 proc.
Ponadto leczenie ozanimodem prowadziło do zmniejszenia średniego procentowego spadku objętości mózgu w stosunku do wartości wyjściowej w porównaniu z leczeniem interferonem β-1a zarówno po roku leczenia w badaniu SUNBEAM (–0,41 vs –0,61), jak i po 2 latach w badaniu RADIANCE (–0,71 vs –0,94).
– Jeśli chodzi o progresję niepełnosprawności, to zarówno w grupach leczonych ozanimodem, jak i interferonem β-1a była ona relatywnie niska. Liczba neurofilamentów w surowicy, która koreluje zarówno ze wskaźnikiem rzutów, jak i atrofią mózgu i jest nowym potencjalnym wskaźnikiem przebiegu choroby, była niższa w grupach leczonych ozanimodem niż interferonem β-1a. W eksploracyjnych analizach post-hoc oceniano wpływ leczenia na funkcje poznawcze pacjentów, czyli poprawę szybkości przetwarzania informacji. W tym aspekcie ozanimod także wypadł korzystniej niż interferon β-1a – zaznaczył prof. Krzysztof Selmaj. Ekspert podsumował, że badania SUNBEAM i RADIANCE oraz analizy post-hoc potwierdziły wysoką skuteczność ozanimodu w redukcji aktywności rzutowej, liczby i rozmiaru zmian zapalnych w mózgu, zahamowaniu atrofii całego mózgu oraz istoty szarej i wzgórza, a także w poprawie funkcji poznawczych.
Dobra opcja terapeutyczna dla dużej populacji chorych
– Nieco lepsze wyniki terapii ozanimodem zaobserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali już wcześniej leczenie. To ciekawy rezultat, gdyż zazwyczaj w badaniach dotyczących stwardnienia rozsianego jest odwrotnie – lepszą odpowiedź na terapię obserwujemy u pacjentów bez wcześniejszego leczenia. Wyniki uzyskane dla ozanimodu mogą oznaczać, że może być to bardzo dobry lek do stosowania wtedy, gdy wystąpi potrzeba zmiany leczenia z powodu niepowodzenia dotychczasowej terapii. Niemniej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni, wyniki terapii ozanimodem też są bardzo dobre, a więc to także jest populacja docelowa – mówił prof. Krzysztof Selmaj.
Obecnie pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych SUNBEAM i RADIANCE kontynuują leczenie w ramach fazy otwartej, DAYBREAK OLE. Oznacza to, że ozanimod otrzymują wszyscy uczestnicy badań, także ci, którzy w fazie zaślepionej stosowali interferon β-1a. – Wyraźnie widzimy, że przejście na leczenie ozanimodem spowodowało u tych pacjentów dużą poprawę w zakresie wszystkich analizowanych punktów końcowych – zaznaczył prof. Krzysztof Selmaj.
Następnie przedstawił przypadek kliniczny 32-letniej nauczycielki. Pięć lat temu pojawiło się u niej zamazane widzenie, które ustąpiło samoistnie w ciągu tygodnia. Kobieta nie podjęła wówczas żadnych działań. Rok później wystąpiły duże trudności w poruszaniu prawą kończyną dolną oraz przy wchodzeniu po schodach. Wykonano badanie za pomocą rezonansu magnetycznego, które wykazało 5 hiperintensywnych zmian T2, bez obecności zmian wzmacniających po podaniu gadolinu. W badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego stwierdzono prążki oligoklonalne IgG. Pozwoliło to na rozpoznanie RRMS. Pacjentka otrzymała leczenie dożylne metyloprednizolonem, a następnie zaczęto rozważać opcje leczenia modyfikującego przebieg choroby. Ze względu na nawracające problemy gastryczne w wywiadzie kobieta nie zaakceptowała fumaranu dimetylu, przyjęła natomiast propozycję udziału w badaniu klinicznym SUNBEAM. – Obecnie, po 3 latach udziału w badaniu (najpierw w fazie zaślepionej, a następnie otwartej) pacjentka pozostaje bez rzutów choroby, ze wskaźnikiem EDSS wynoszącym 1 i bez żadnych działań niepożądanych leczenia. Liczba limfocytów nigdy nie spadła poniżej 600, nigdy nie stwierdzono podwyższonego poziomu transaminaz, w rezonansie magnetycznym liczba zmian w sekwencji T2 jest stabilna (brak nowych zmian), nie ma też zmian GD+. Jest to przykład pacjentki, która wcześniej nie była leczona z powodu stwardnienia rozsianego, pokazujący, że tacy chorzy również odnoszą duże korzyści z leczenia ozanimodem – stwierdził prof. Krzysztof Selmaj.
Korzystny profil bezpieczeństwa
– Drugim filarem oceny leku, równie ważnym jak skuteczność terapeutyczna, jest jego bezpieczeństwo. W badaniach klinicznych SUNBEAM i RADIANCE bezpieczeństwo stosowania ozanimodu było oceniane bardzo szeroko i obserwowano wpływ tego leku na różne organy. Wyniki dotyczące porównania ozanimodu nie z placebo, ale z aktywnym komparatorem, są bardzo korzystne – mówił prof. dr hab. n. med. Konrad Rejdak, prezes Polskiego Towarzystwa Neurologicznego, kierownik Katedry i Kliniki Neurologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.
W omawianych badaniach praktycznie nie stwierdzono występowania ciężkich działań niepożądanych, wymagających hospitalizacji, a częstość przerywania terapii przez pacjentów była porównywalna w grupach otrzymujących ozanimod i interferon β-1a. W grupie ozanimodu nie stwierdzono zwiększonej liczby infekcji, obrzęku plamki żółtej czy zmian skórnych. Obserwowane wzrosty stężeń enzymów wątrobowych były przemijające i ulegały normalizacji w czasie. Notowano spadki poziomu limfocytów w krwi obwodowej, co wynika z mechanizmu działania leku, jednak nie były one na tyle duże, żeby nie pozwalały kontynuować leczenia.
– Znajomość mechanizmu działania i farmakokinetyki leku pozwala przewidywać jego działania niepożądane. W przypadku ozanimodu szczególnie ważna jest obserwacja akcji serca, bo u niektórych pacjentów lek ten może powodować zmniejszenie jej częstości. Z tego powodu leczenie ozanimodem rozpoczynamy w trybie eskalacji dawki od pierwszego do siódmego dnia. Przy takim powolnym dochodzeniu do dawki wysycającej u zdecydowanej większości pacjentów nie powinno być żadnego problemu, choć z pewnością należy zwrócić uwagę na ewentualne zaburzenia pracy serca w wywiadzie podczas kwalifikowania chorego do leczenia. Ponadto przed włączeniem terapii należy wykonać badanie EKG. Brak zaburzeń wyjściowych daje podstawę, aby bezpiecznie włączyć ozanimod bez konieczności monitorowania pacjenta. Jeśli jednak wyjściowo stwierdzimy występowanie pewnych zaburzeń w zakresie pracy serca, wymagana jest zwiększona ostrożność i monitorowanie pacjenta przez 6 godzin po podaniu pierwszej dawki leku – zaznaczył prof. Konrad Rejdak.
Piśmiennictwo
1. Tran JQ, Hartung JP, Tompkins CA, et al. Effects of high- and low-fat meals on the pharmacokinetics of ozanimod, a novel sphingosine-1-phosphate receptor modulator. Clin Pharmacol Drug Dev 2018; 7: 634-640.
2. Tran JQ, Hartung JP, Peach RJ, et al. Results from the first-in-human study with ozanimod, a novel, selective sphingosine-1-phosphate receptor modulator. J Clin Pharmacol 2017; 57: 988-996.
3. Chaudhry BZ, Cohen JA, Conway DS. Sphingosine 1-phosphate receptor modulators for the treatment of multiple sclerosis. Neurotherapeutics 2017; 14: 859-873.
4. Cohen JA, Comi G, Selmaj KW, et al. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (RADIANCE): a multicentre, randomised, 24-month, phase 3 trial. Lancet Neurol 2019; 18: 1021-1033.
5. Comi G, Kappos L, Selmaj KW, et al. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (SUNBEAM): a multicentre, randomised, minimum 12-month, phase 3 trial. Lancet Neurol 2019; 18: 1009-1020.
Artykuł opublikowano w „Kurierze Medycznym” 6/2021. Czasopismo można zamówić na stronie: www.termedia.pl/km/prenumerata.
