5-letnie obserwacje u chorych na raka urotelialnego leczonych pembrolizumabem

Inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego (ICI) stały się trwałą opcją leczenia chorych na zaawansowanego raka urotelialnego zarówno w pierwszym rzucie u pacjentów niekwalifikujących się do cisplatyny, jak i u pacjentów z niepowodzeniem chemioterapii opartej na pochodnych platyny.

W badaniu III fazy KEYNOTE-045 u pacjentów z rakiem urotelialnym z przerzutami opornym na platynę stwierdzono statystycznie istotne wydłużenie OS w grupie leczonych inhibitorem PD1 pembrolizumabem w porównaniu z chemioterapią docetakselem, paklitakselem lub winfluniną. Odsetek zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem był niższy w przypadku pembrolizumabu w porównaniu z chemioterapią, co wskazuje korzystny profil bezpieczeństwa. Dane te stanowiły podstawę do zastosowania pembrolizumabu jako standardowej opcji leczenia u pacjentów z przerzutowym rakiem urotelialnym opornym na platynę.

Pacjentów przydzielono losowo (1:1) do grupy otrzymującej pembrolizumab (n = 270) lub chemioterapię z paklitakselem, docetakselem lub winfluniną wg wyboru badacza (n = 272). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) wg kryteriów RECIST v1.1 oceniane centralnie w sposób niezależny i zaślepiony oraz OS. W czasie odcięcia danych w dniu 1 października 2020 r. mediana okresu obserwacji wynosiła 62,9 miesiąca (zakres: 58,6–70,9 miesiąca). Po 48 miesiącach odsetek OS wynosił 16,7 proc. w grupie otrzymującej pembrolizumab i 10,1 proc. w grupie otrzymującej chemioterapię. Odsetki PFS wyniosły odpowiednio 9,5 proc. i 2,7 proc. Mediana DoR wyniosła 29,7 miesiąca (zakres od 1,6+ do 60,5+ miesiąca) w grupie otrzymującej pembrolizumab i 4,4 miesiąca (zakres od 1,4+ do 63,1+ miesiąca) w grupie otrzymującej chemioterapię. Odsetki DoR po 36 miesiącach wyniosły odpowiednio 44,4 proc. i 28,3 proc.

W badaniu II fazy KEYNOTE-052 zastosowano pembrolizumab w pierwszym rzucie leczenia pacjentów z przerzutowym rakiem urotelialnym niekwalifikujących się do cisplatyny (n = 370). Pacjenci otrzymywali pembrolizumab w pierwszym rzucie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR wg kryteriów RECIST v1.1 oceniany centralnie w sposób niezależny i zaślepiony. W czasie odcięcia danych 26 września 2020 r. mediana okresu obserwacji wynosiła 56,3 miesiąca (zakres 51,2–65,3 miesiąca). Potwierdzony ORR wyniósł 28,9 proc. (95 proc. CI 24,3–33,8), a mediana DoR wyniosła 33,4 miesiąca (zakres od 1,4+ do 60,7+ miesiąca). Odsetek DoR po 36 miesiącach wyniósł 44,8 proc. Wyniki te stały się podstawą rejestracji pembrolizumabu przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) dla pacjentów z rakiem urotelialnym niekwalifikujących się do platyny oraz rejestracji przez Europejską Agencję Leków u pacjentów z rakiem urotelialnym z przerzutami i oceną ekspresji PD-L1 ≥10 niekwalifikujących się do cisplatyny.

Większość zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem pembrolizumabem w obu badaniach określono jako 1. lub 2. stopnia. Działania te poddawały się leczeniu objawowemu, co jest zgodne z wcześniejszymi doniesieniami. W analizie eksploracyjnej badań KEYNOTE-045 i KEYNOTE-052 oceniano też, czy ekspresja TcellinfGEP, TMB i genu związanego z przejściem epitelialno-mezenchymalnym wpływa na wyniki leczenia pembrolizumabem w monoterapii u pacjentów z zaawansowanym rakiem urotelialnym. W równoległej analizie oceniano związek między ekspresją PD-L1 a wynikami leczenia.

W badaniu KEYNOTE-052 ekspresja PD-L1, TMB i TcellinfGEP wiązała się statystycznie istotnie z poprawą wyników leczenia, natomiast w badaniu KEYNOTE-045 zależność taką stwierdzono tylko wobec TMB i TcellinfGEP. Żadne biomarkery nie wpływały na wyniki związane z chemioterapią.

Opracowanie: dr n. med. Katarzyna Stencel