LEKARZ POZ
Choroby układu dokrewnego i przemiany materii
 
Specjalizacje, Kategorie, Działy

Dawkowanie leków u osoby otyłej

Udostępnij:
Nadmiar tkanki tłuszczowej wpływa na właściwości farmakokinetyczne leków, co oznacza, że dawka standardowa dla pacjenta o masie ciała 70kg, wcale nie musi być dawką skuteczną i bezpieczną dla osoby otyłej. – mówi prof. Marlena Broncel z Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.
Co przesądza o odrębności farmakoterapeutycznej osób otyłych?

Przede wszystkim nadmiar tkanki tłuszczowej wpływa na właściwości farmakokinetyczne leków. Rozumiemy to jako wpływ na dystrybucję, metabolizm i wydalanie leków. Udowodniono, że takie parametry jak objętość dystrybucji, klirens kreatyniny, okres półtrwania niektórych leków istotnie zmieniają się u pacjentów ze skrajną otyłością, co może skutkować zmniejszeniem skuteczności bądź wzrostem ryzyka działań niepożądanych.

W jaki sposób lekarz może przewidzieć jaki skutek u chorego otyłego będzie miało podanie konkretnego leku?

To jest właśnie bardzo trudne, ponieważ w momencie rejestracji większości leków wszelkie prowadzone badania (badania kliniczne II, III fazy), nie dotyczą osób z BMI powyżej 35. Osoba otyła jest często automatycznie wykluczana z takich badań,. Problem stanowią leki, których dawki przelicza się na kilogram masy ciała, np. antybiotyki, heparyny drobnocząsteczkowe (dawki terapeutyczne). U pacjenta ze skrajną otyłością obliczona dawka na rzeczywistą masę ciała może kilkakrotnie przewyższyć dopuszczalną dobową dawkę. Niestety w wielu charakterystykach produktu leczniczego (ChPL) brak informacji jaki przelicznik należy zastosować: czy idealną (IBW), skorygowaną (ABW) bądź całkowitą masę ciała (TBW). W praktyce klinicznej lekarz bardzo często intuicyjnie ustala dawkę leku u pacjenta otyłego.

Co jeszcze powoduje nadmierny przyrost tkanki tłuszczowej?


U pacjentów otyłych obserwujemy nie tylko przyrost samego tłuszczu, ale zwiększa się także masa organów wewnętrznych, co miedzy innymi skutkuje w przypadku nerek zwiększoną liczbą nefronów i przez to zwiększona filtracją kłębuszkową. Można więc przypuszczać, że eliminacja leków, wydalanych głównie przez nerki drogą filtracji kłębuszkowej, takich jak aminoglikozydy, wankomycyna, flukonazol, salicylany będzie szybsza u pacjentów ze skrajną otyłością. W celu uzyskania stężeń terapeutycznych wymagają one zatem podania większej całkowitej dawki leku niż pacjenci z prawidłową masa ciała . Aby uniknąć nadmiernie wysokiego stężenia maksymalnego, które mogłoby wystąpić po podaniu większej dawki leku, pacjent powinien otrzymać lek w dawkach podzielonych w krótszych odstępach czasu.
W otyłości obserwuje się zwiększoną aktywność enzymów biorących udział w procesach: sprzęgania z kwasem glukuronowym, siarkowym, w procesach utleniania z udziałem izoenzymu CYP2E1 oraz zmniejszoną aktywność CYP3A4 cytochromu P−450. Należy więc pamiętać, że skuteczność leków będących substratami dla poszczególnych enzymów może w otyłości ulec istotnym zmianom.

Dzieliła Pani leki na hydrofilne i lipofilne. Co to oznacza dla lekarza praktyka?

Lekarze często uważają, że otyły chory potrzebuje zwiększonej dawki leków, a to jest nieprawda. Dla lekarza praktyka w przypadku osoby otyłej istotna jest informacja, czy lek jest lipofilny, czy hydrofilny. Lek lipofilny dobrze się rozpuszcza w tłuszczu i może się gromadzić w tkance tłuszczowej. Ważna jest także informacja, czy taki lek wykazuje silne powinowactwo do tkanki tłuszczowej. Jeśli wykazuje silne powinowactwo, to wtedy wiadomo, że będzie się kumulował w organizmie, np. benzodiazepiny, werapamil, diltiazem. To oznacza, że otyły chory nie będzie potrzebował jego zwiększonej dawki, a wręcz przeciwnie leczenie powinno się rozpoczynać od małych dawek. Trzeba więc bardzo uważać szczególnie w przypadku leków o wąskim przedziale terapeutycznym, aby nie doszło do przedawkowania. Co ciekawe dystrybucja leków hydrofilnych, o słabym powinnowactwie do tkanki tłuszczowej może także ulec zwiększeniu u osoby otyłej. Przyczyną jest obecność w organizmie dodatkowej ilości płynu międzykomórkowego, zgromadzonej w tkance tłuszczowej. Jeżeli objętość dystrybucji leku jest niewielka, wówczas dodatkowe kilka litrów płynu zewnątrzkomórkowego może istotnie zmienić wielkość obszaru rozmieszczenia substancji czynnej, jak, np. w przypadku antybiotyków aminoglikozydowych.
Z kolei jeżeli podamy lek hydrofilny, ale o dużej objętości dystrybucji wówczas zwiększona ilość płynu zewnątrzkomórkowego nie będzie miała istotnego wpływu jego rozmieszczenie (np. digoksyny, sotalolu, ranitydyny). Wówczas dawki leku nie powinniśmy korygować. Będzie ona taka sama dla osoby otyłej i nieotyłej.

Co oznacza pojęcie subterapeutycznego stężenia leku u osoby otyłej?

U osób otyłych aktywność alfa-1 kwaśnej glikoproteiny wzrasta, co oznacza że leki transportowane przez to białko (np. imipramina, inhibitory proteaz) będą silniej związane i ilość aktywnej formy leku istotnie zmniejszy się nie osiągając terapeutycznego stężenia .

Jaki problem występuje u osób otyłych jeśli chodzi o stosowanie heparyn drobnocząsteczkowych? Z tego co Pani mówiła można wnioskować, że nie istnieje ściśle określona dawka profilaktyczna i terapeutyczna tych heparyn?.

Rzeczywiście tak jest. Nie mamy jasnych wytycznych jaka dawkę heparyny drobnocząsteczkowej mamy podać u osoby otyłej. I dotyczy to zarówno dawki terapeutycznej jak i profilaktycznej.
Dawka terapeutyczna teoretycznie powinna zostać przeliczona na kilogram masy ciała, ale charakterystyka produktu leczniczego dopuszcza ściśle określoną dawkę maksymalną na dobę, często niższą niż wynika to z obliczeń względem całkowitej masy ciała. W codziennej praktyce nie monitorujemy skuteczności i bezpieczeństwa terapii heparynami drobnocząsteczkowymi. W szczególnych tylko sytuacjach, do których możemy bez wątpienia zaliczyć osoby skrajnie otyłe (BMI ≥40kg/m2 ) należałoby oznaczyć aktywność anty-Xa po upływie około 4 godzin od ostatniego wstrzyknięcia heparyny. Jeżeli otrzymany wynik mieściłby się w odpowiednim zakresie ( 0,6-1,0 j.m/ml przy stosowaniu heparyny drobnocząsteczkowej co 12 h oraz 1,0-1,3 j.m./ml przy stosowaniu heparyny drobnocząsteczkowej co 24 h) wówczas można uznać, że podana dawka jest dla pacjenta odpowiednia.

Jakie byłyby wskazania co do dawki heparyny u pacjenta otyłego przygotowywanego do zabiegu operacyjnego?

U pacjentów otyłych klirens nerkowy heparyn drobnocząsteczkowych jest znacznie przyspieszony oraz wydłuża się czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnej aktywności anty-Xa, stąd też standardowa profilaktyczna dawka LMWH nie zawsze będzie skuteczna. Niektórzy eksperci wskazują, że dawka ta powinna zostać zwiększona o 25 procent. Nie ma tego jednak w żadnych wytycznych. Osobiście uważam że należy zwiększyć dawkę heparyny drobnocząsteczkowej u pacjentów otyłych.

W jakich sytuacjach pacjenta otyłego należy farmakologicznie potraktować w sposób odrębny?

Szczególną uwagę należy zwrócić przy zalecaniu aminoglikozydów, wankomycyny, niektórych beta-laktamów (ampicyliny z sulbaktamem, amoksycyliny z klawulanianem), cefalosporyn (cefepimu, cefotaksymu, ceftriaksonu,cefazoliny) oraz fluorochinolonów (ciprofloksacyny). Skuteczność i bezpieczeństwo terapii aminoglikozydami i wankomycyną powinno być bezwzględnie monitorowane pomiarami stężeń tych leków we krwi. Dawki wankomycyny przelicza się na kilogram rzeczywistej masy ciała. Pacjenci z otyłością olbrzymią mogą wymagać krótszych przerw miedzy dawkami wankomycyny w celu utrzymania stężeń terapeutycznych w stanie stacjonarnym. Problem doboru odpowiedniej dawki dotyczy również leków przeciwkrzepliwych – dabigratramu, rywaroksabanu. W przypadku tych preparatów nie trzeba monitorować INR, ale nie wiadomo, czy standardowa dawka będzie skuteczna u chorych z BMI powyżej BMI>40kg/m2. Radziłabym w tych szczególnych sytuacjach pozostać przy lekach starszych warfarynie lub acenokumarolu , których skuteczność i bezpieczeństwo terapii monitorujemy za pomocą wskaźnika INR. Nie należy się spodziewać u otyłych chorych dużych dawek tych leków. Wolna perystaltyka, wydłużony czas opróżniania żołądka i jelit zwiększa wchłanianie doustnych antagonistów witaminy K.
 
facebook linkedin twitter
© 2024 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.