Sevabertinib w zaawansowanym NSCLC z mutacją HER2 – badania SOHO-01

Mutacje aktywujące w genie HER2 występują u około 2–4 proc.pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuca (NSCLC). Pacjenci z zaawansowanym NSCLC z mutacjami HER2 wymagają leczenia celowanego, ponieważ standardowe terapie są często nieskuteczne.

Dotychczas zatwierdzono terapię w postaci przeciwciała sprzężonego z lekiem (antibody-drug conjugate, ADC) – trastuzumab deruxtecan – dla pacjentów wcześniej leczonych, jednak stosowanie tego leku wiąże się z ryzykiem wystąpienia powikłań płucnych takich jak śródmiąższowe zapalenie płuc  (interstitial lung disease, ILD). Inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) pan-HER wykazują ograniczoną skuteczność w tej populacji pacjentów.

Sevabertinib u chorych z mutacjami HER2

Sevabertinib jest doustnym, odwracalnym inhibitorem kinazy tyrozynowej, który skutecznie hamuje wzrost komórek nowotworowych z mutacjami EGFR i HER2, w tym insercje w eksonie 20. Badanie SOHO-01 to wieloośrodkowe, otwarte, badanie fazy I/II, oceniające bezpieczeństwo i skuteczność sevabertinibu w NSCLC z mutacjami EGFR lub HER2. Niniejsze podsumowanie dotyczy wyników fazy rozszerzenia i przedłużenia u pacjentów z mutacjami HER2.  

Kogo dotyczy badanie?

Badanie objęło 209 pacjentów, którzy otrzymali sevabertinib w dawce 20 mg dwa razy dziennie. Pacjentów podzielono na trzy kohorty w zależności od wcześniejszego leczenia:

• Kohorta D – wcześniej leczeni, bez terapii ukierunkowanej na HER2,
• Kohorta E – wcześniej leczeni z zastosowaniem HER2 ADC,
• Kohorta F – wcześniej nie leczeni.  

Skuteczność leczenia mierzono głównie poprzez odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), a dodatkowo oceniano czas trwania odpowiedzi (duration of response, DoR) i czas do progresji choroby (progression-free survival, PFS).  

W kohorcie D (n = 81) ORR wyniósł 64 proc. (95% CI 53–75%), mediana DoR – 9,2 miesiąca, a mediana PFS – 8,3 miesiąca. W kohorcie E (n = 55) ORR wyniósł 38 proc., mediana DoR – 8,5 miesiąca, a mediana PFS – 5,5 miesiąca. W kohorcie F (n = 73) ORR wyniósł 71 proc., a mediana DoR 11,0 miesiąca; dane dotyczące PFS były jeszcze w fazie dojrzewania. Najczęstszą obserwowaną mutacją HER2 w TKD (tyrozynowej domenie kinazy) była Y772_A775dupYVMA (A775_G776insYVMA), występująca u 60–79 proc. pacjentów w zależności od kohorty.  

Analiza biomarkerów w kohorcie D wykazała, że pacjenci z mutacjami TKD osiągali wyższy odsetek odpowiedzi (70 proc. vs 14 proc. u pacjentów z mutacjami poza TKD) i dłuższą medianę PFS (9,6 vs 6,9 miesiąca). Wśród pacjentów z mutacją Y772_A775dupYVMA ORR wyniósł 78 proc., a mediana PFS – 12,2 miesiąca. Analiza krążącego DNA nowotworowego (circulating tumor DNA, ctDNA) wykazała, że obecność mutacji TP53 była związana z krótszym PFS (5,3 vs 12,3 miesiąca). Dynamika ctDNA była prognostyczna – pacjenci z jego eliminacją mieli wydłużony PFS w porównaniu z pacjentami z utrzymującym się wykryciem ctDNA.  

Bezpieczeństwo terapii

Bezpieczeństwo leczenia było akceptowalne. Najczęstszym działaniem niepożądanym była biegunka, występująca u 84–91 proc. pacjentów,  przy czym co najmniej 3. stopnień dotyczył 5–23 proc. pacjentów. Nie odnotowano przypadków ILD powiązanych z sevabertinibem. Leczenie przerwano z powodu działań niepożądanych u 3 proc. pacjentów.  

Wnioski z badania SOHO-01 wskazują, że sevabertinib wykazuje obiecującą skuteczność u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z mutacjami HER2, w tym u pacjentów wcześniej leczonych ADC. Wyniki te podkreślają znaczenie precyzyjnej diagnostyki molekularnej oraz monitorowania ctDNA w ocenie odpowiedzi na terapię. Kolejne badania będą konieczne w celu oceny skuteczności u pacjentów z mutacjami poza TKD, zmianami w mózgu oraz mechanizmami oporności.