Artykuł poglądowy
Nisze komórek macierzystych i neurogeneza w mózgu dojrzałym

Wstęp

Jedną z fundamentalnych prawd leżących przez ponad sto lat u podstaw neurofizjologii stanowiło założenie, że w strukturach mózgowia dorosłego organizmu nie zachodzą procesy neurogenezy. Od czasów pionierskich badań Santiago Ramón y Cajala i Camillo Golgiego uznawano niemal powszechnie, że komórki nerwowe budujące dojrzały ośrodkowy układ nerwowy (OUN) są definitywnie postmitotyczne, nie powstają de novo, a zjawiska adaptacji i plastyczności opierają się jedynie na rozwoju projekcji neuronalnych i połączeń synaptycznych powstałych we wczesnych etapach rozwoju narządu. Obecność figur mitotycznych w ko­mórkach ependymalnych komór bocznych dojrzałego mózgu szczura dostrzegł po raz pierwszy Ezra Allen już w 1912 r., jednak dopiero poznanie struktury DNA umożliwiło jednoznaczną identyfikację niezróżnicowanych, aktywnych proliferacyjnie nerwowych komórek macierzystych (neural stem cells – NSCs) w pewnych okolicach w pełni ukształtowanego narządu (Allen 1912; Balu i Lucki 2009). Dokonał tego w 1965 r. zespół Josepha Altmana (Altman i Das 1965), wykorzystując zjawisko wbudowywania znakowanej trytem tymidyny do ulegającego replikacji DNA komórek prekursorowych. Odkrycie to, obalając kolejny dogmat naukowy, otworzyło zupełnie nowy, obiecujący i intrygujący rozdział współczesnej neurobiologii. Znaczenie neurogenezy w dojrzałym mózgu wciąż nie zostało wyjaśnione, niemniej badania z ostatnich lat w jednoznaczny sposób uwidaczniają rolę tego zjawiska w procesach plastyczności OUN, uczenia się i pamięci (Deng i wsp. 2010; Yang i wsp. 2010; Kee i wsp. 2007). Znany i szeroko dyskutowany jest również problem relacji pomiędzy procesem neurogenezy dorosłych a patogenezą i przebiegiem szeregu zaburzeń psychicznych: choroby dwubiegunowej, schizofrenii (Christian i wsp. 2010, DeCarolis i Eisch 2010; Eisch i wsp. 2008; Reif i wsp. 2007), a zwłaszcza depresji (Lucassen i wsp. 2010; Krishnan i Nestler 2008; Jedynak i wsp. 2007). Eksperymenty prowadzone na modelach zwierzęcych dowiodły, że obserwowane w depresji zwiększone stężenie hormonów stresu nierzadko koreluje z redukcją procesu neurogenezy. Wiele leków antydepresyjnych powszechnie stosowanych w terapii dotkniętych tym stanem chorych wywiera silnie pobudzający wpływ na powstawanie nowych neuronów w określonych strukturach dojrzałego mózgu (Boldrini i wsp. 2009; Santarelli i wsp. 2003). Nie brakuje jednakże wątpliwości i przypuszczeń zakładających, że osłabienie neurogenezy nie należy do przyczyn depresji, lecz jest raczej jednym z jej funkcjonalnych następstw (Airan i wsp. 2007; Jedynak i wsp. 2007). Niezwykle istotny wydaje się również postulowany od dawna związek pomiędzy zaburzeniami powstawania, proliferacji i różnicowania NSCs a patogenezą chorób neurologicznych: Alzheimera (Veere­raghavalu i wsp. 2010; Rodriguez i wsp. 2008) i Parkinsona (Bertilsson i wsp. 2008; Arias-Carrion i wsp. 2007). Sugeruje się, że obniżenie tempa samoodnowy określonych populacji komórek nerwowych, np. neuronów istoty czarnej, hipokampa czy pewnych okolic kory nowej, może stanowić jedną z przyczyn wymienionych jednostek chorobowych. Uwzględ­niając to założenie, prowadzi się obecnie intensywne poszukiwania substancji selektywnie stymulujących neurogenezę w OUN, które stałyby się potencjalnymi, wciąż jeszcze hipotetycznymi lekami, mogącymi poprawić stan kliniczny pacjentów. Jedną z nich wydaje się – obiecujący w badaniach przedklinicznych – aminopropylokarbazol (Pieper i wsp. 2010). Prawdopodobnie obniżenie tempa powstawania oraz redukcja przeżywalności komórek nerwowych dojrzałego mózgu związane są również z przewlekłym stresem (Mirescu i Gould 2006) i długotrwałą bezsennością (Meerlo i wsp. 2009). Dostępne są także dane sugerujące, że jednym z następstw udarów niedokrwiennych oraz urazowych uszkodzeń mózgowia jest stymulacja procesu neurogenezy, jako jednego z mechanizmów naprawczych tkanki nerwowej (Kernie i Parent 2010).
Do chwili obecnej w dojrzałym OUN ssaków i człowieka zidentyfikowano dwa obszary charakteryzujące się aktywnym i ciągłym procesem neurogenezy: strefę podziarnistą (subgranular zone – SGZ) w strukturze zakrętu zębatego oraz strefę podkomorową (subventricular zone – SVZ) ulokowaną podwyściółkowo w pobliżu komór bocznych mózgowia (ryc. 1.). Komórki macierzyste SGZ są źródłem komórek ziarnistych zakrętu zębatego, natomiast SVZ wytwarza komórki progenitorowe, zmierzające w formie dziobowego strumienia migracyjnego (rostral migratory stream – RMS) do opuszki węchowej, gdzie różnicują się do właściwych dla tej okolicy interneuronów. Uzasadnione jest jednak przypuszczenie, że nowe komórki nerwowe mogą też powstawać poza tymi strefami, w ni­szach umiejscowionych w odmiennych strukturach dojrzałego mózgowia. Obecność aktywnych podziałowo komórek stwierdzono bowiem w podwzgórzu, wzgórzu, ciele migdałowatym, prążkowiu i narządach okołokomorowych (circumventricular organs – CVOs) dorosłych ssaków (Bennet i wsp. 2009). Multipotencjalne nerwowe komórki prekursorowe zostały też wyizolowane z pewnych okolic mózgu ludzkiego: kory czołowej i skroniowej, ciała migdałowatego, hipokampa oraz podkorowej istoty białej (Ming i Song 2005). Pojawiła się również ostatnio zastanawiająca hipoteza, iż NSCs podwzgórza realizują proces neurogenezy jako jeden z elementów mechanizmu regulacji homeostazy energetycznej organizmu (Pierce i Xu 2010). Niemniej, nie ma wystarczających dowodów na to, że w owych ektopowych względem SGZ i SVZ obszarach dojrzałego OUN przebiega ustabilizowany w czasie i przestrzeni proces wy­twarzania nowych komórek nerwowych. Wątpliwa wydaje się również obecność w wymienionych okolicach całkowicie ukształtowanych i permanentnie funkcjonalnych niszy NSCs.
W cytoarchitektonice SGZ zidentyfikowano trzy typy aktywnych proliferacyjnie komórek:
1) promieniste glejopodobne komórki macierzyste (komórki typu I), wykazujące ekspresję GFAP i Sox2,
2) komórki bezwypustkowe wykazujące ekspresję nestyny i Tis21 (komórki typu II), określane również jako przejściowo aktywowane komórki progenitorowe; TAP cells,
3) neuroblasty z ekspresją białka DCX (doublecortin – DCX) i Ki67 (Attardo i wsp. 2010; Duan i wsp. 2008).
W strukturze SVZ wyróżniono natomiast cztery aktywne mitotycznie i samoodnawialne populacje komórkowe:
1) ependymocyty z ekspresją CD133,
2) GFAP-pozytywne astrocytarne komórki macierzyste (komórki typu B1),
3) przejściowo aktywowane komórki progenitorowe (TAP) z ekspresją Mash1 (komórki typu C) oraz
4) neuroblasty wykazujące ekspresję białka DCX (komórki typu A) (Okano i Sawamoto 2008). Komórki typu B1, wśród których ok. 30% wykazuje ekspresję CD133 (Mirzadeh i wsp. 2008), charakteryzują się spowolnionym do 28 dni cyklem komórkowym, natomiast komórki C zamykają ten proces w ciągu 12 godzin. Do roli białek regulujących neurogenezę poprzez kontrolę asymetrycznych podziałów NSCs pretendują obecnie: Musashi-1, białko wiążące neuronalny RNA oraz antygen powierzchniowy prominina1/CD133. Białko Musashi-1 aktywuje szlak sygnałowy Notch poprzez transkrypcyjną represję czynnika m-Numb, co przyczynia się do samoodnowy NSCs (Kosodo 2004). Pluripotencjalne NSCs charakteryzują się również ekspresją czynnika transkrypcyjnego Zic2 obecnego w komórkach wczesnych stadiów neurogenezy embrionalnej (Brown i Brown 2009). W komórkach GFAP-pozytywnych wykazano też ekspresję fosfatazy fosfoseryny (phosphoserine phosphatase – PSP) (Nakano i wsp. 2007). Wszystkie wymienione generacje komórek macierzystych dojrzałego OUN funkcjonują w swoistym otoczeniu tkankowym formującym ich nisze.
Pluripotencjalny charakter NSCs dojrzałego mózgowia jest zasadniczo przestrzennie i czasowo ograniczony, niemniej komórki te są zdolne do aktywnego przemieszczania i różnicowania w odpowiedzi na liczne czynniki regulatorowe. Nie można w związku z tym wykluczyć, że mogą one zachowywać się analogicznie do ludzkich embrionalnych NSCs, które po wprowadzeniu do komór bocznych mózgu dorosłych gryzoni migrują symetrycznie w obydwu półkulach, a następnie różnicują się do neuronów i komórek glejowych (Zhang i wsp. 2009; Muotri i wsp. 2005). Zasadne wydaje się zatem przypuszczenie, że mechanizmy determinujące losy nerwowych komórek macierzystych sprawnie funkcjonują w mózgu dojrzałych ssaków, nie wykluczając ludzi. Ukształtowany morfologicznie mózg zachowuje stosunkowo szeroki zakres dynamiki strukturalnej zarówno w prawidłowych, jak i patologicznych warunkach, co stwarza perspektywy potencjalnej terapii schorzeń neurologicznych i psychiatrycznych wykorzystującej implanty komórek macierzystych (Lindvall i Kokaia 2006; Taupin 2006).

Nisze nerwowych komórek macierzystych

Utrzymanie procesu samoodtwarzania komórek macierzystych z jednoczesnym aktywnym hamowaniem ich różnicowania jest możliwe dzięki zagwarantowaniu swoistego mikrośrodowiska komórkowego i humoralnego, w którym są one usytuowane, określanego mianem niszy komórek macierzystych. Nisze koncentrują się w ograniczonych, a zarazem wysoko wyspecjalizowanych fragmentach narządów, w przypadku OUN są to opisane wcześniej strefy SGZ i SVZ. Komórki niszy wpływają na komórki macierzyste zarówno na drodze parakrynowej, cytokrynowej, jak i bezpośrednio poprzez złącza międzykomórkowe, wywołując szereg efektów biochemicznych manifestujących się aktywacją bądź inhibicją określonych genów i w konsekwencji modyfikacją ich proteomu. Sygnalizacja w niszy jest także modyfikowana przez generowane poza jej obszarem sygnały endokrynowe, neuromediatory i neuromodulatory.
Niszę zlokalizowaną w SGZ budują przede wszystkim astrocyty oraz śródbłonek naczyń krwionośnych, bardzo licznie reprezentowanych w tej warstwie zakrętu zębatego. Zaobserwowano, że większość nowo powstałych endoteliocytów tej strefy zanika w ciągu kilku tygodni, co sugeruje bliski związek procesu neurogenezy z aktywną rekrutacją i przebudową naczyń SGZ. Z drugiej strony pojawiają się zaskakujące doniesienia o różnicowaniu NSCs do komórek śródbłonka i miocytów gładkich, co sygnalizuje możliwość waskulogenezy wywiedzionej z nerwowych komórek macierzystych (Ii i wsp. 2009). Komórki śródbłonka zdają się zajmować kluczową pozycję w strukturze tej niszy, uwalniając szereg humoralnych czynników stymulujących samoodnowę NSCs, hamujących proces ich różnicowania oraz zwiększających produkcję neuronów (Okano i Sawamoto 2008). Rolą astrocytów jest natomiast uwalnianie do mikrośrodowiska niszy czynników determinujących różnicowanie NSCs do komórek nerwowych. Prawdopodobnie tymi szczególnymi właściwościami regulatorowymi odznaczają się wyłącznie astrocyty SGZ, zanotowano bowiem, że astrocyty wyizolowane z dojrzałego rdzenia kręgowego nie są zdolne do pobudzania neurogenezy (Song i wsp. 2002). Fundamentalną rolę w formowaniu struktury niszy SVZ ogrywają ependymocyty. Wyróżniono tu trzy typy komórek: wymienione uprzednio komórki CD133+, funkcjonujące jako NSCs, oraz komórki ependymalne E1 i E2 z ekspresją CD24. Dominują wielorzęskowe komórki E1, ependymocyty E2 stanowią mniej niż 5% populacji komórek wyściółkowych, mają one jedynie dwie rzęski ze szczególnie dużymi ciałkami podstawnymi. Badania cytoarchitektury niszy SVZ mózgu szczura ujawniły niezwykle osobliwy układ przestrzenny komórek macierzystych i ependymocytów (Mirzadeh i wsp. 2008). W centrum niszy sytuują się GFAP-pozytywne komórki macierzyste B1 otoczone w swym szczytowym, urzęsionym odcinku kilkoma ependymocytami E1 i E2, formującymi unikalną strukturę rozety lub „wiatraka” (pinwheel). Część środkowa i podstawna komórek B1 pozostaje natomiast w kontakcie z koncentrycznie ulokowanymi komórkami C i A. Komórki B1 oddają długie wypustki cytoplazmatyczne dochodzące do powierzchni naczyń włosowatych (ryc. 1.). Niezwykle doniosłą rolę w funkcjonowaniu niszy odgrywa również macierz międzykomórkowa. W obrębie SVZ przyjmuje ona formę szeroko rozgałęzionej sieci, w której zidentyfikowano trójwymiarowe struktury przestrzenne zwane fraktonami. W mózgu człowieka i gryzoni charakteryzują się one ekspresją kolagenu IV, lamininy β1 i γ1, perlekanu i nidogenu, brak w nich natomiast lamininy α1. Ograniczona subpopulacja fraktonów otaczających komórki o wysokiej aktywności mitotycznej manifestuje dodatkowo immunoreaktywność względem N-siarczanu proteoglikanu siarczanu heparanu (N-sulphate heparan sulphate proteo­glycan – N-sulphate HSPG). Stwierdzono, że te właśnie struktury oraz pewne odcinki podwyściółkowych naczyń włosowatych są zdolne do wiązania czynnika wzrostu fibroblastów 2 (fibroblasts growth factor 2 – FGF-2), co w istotny sposób promuje proliferację NSCs (Kerever 2007). Znaczącą rolę w modyfikowaniu środowiska wewnętrznego niszy i determinowaniu losów NSCs przypisuje się również enzymom macierzy międzykomórkowej, m.in. metaloproteinazom (matrix metallo­proteinase) MMP-2 i MMP-9 (Tonti i wsp. 2009) i integrynie β1 (Mobley i wsp. 2009) (ryc. 2.).

Regulacja procesu neurogenezy w mózgu dojrzałym

Warunkiem utrzymania puli NSCs w niszach dojrzałego mózgu jest aktywacja szlaków Sonic Hegdehog (Shh) i Wnt (Ahn i Joyner 2005), natomiast za jej samoodnowę i zachowanie komórek w stanie niezróżnicowanym odpowiada czynnik hamujący białaczkę (leukemia inhibitory factor – LIF) oraz rzęskowy czynnik neurotroficzny (ciliary neurotrophic factor – CNTF) (Balu i Lucki 2009). Cytokiny te charakteryzują się powinowactwem do zakotwiczonego w błonie komórek macierzystych heterotrimerycznego kompleksu receptorowego, w którego skład wchodzą podjednostki: α (receptorowa, wiążąca CNTF), β (z powinowactwem do LIF) i gp130 (Bauer i Patterson 2006). Efekt regulacyjny LIF i CNTF realizowany jest poprzez szlak sygnałowy Notch. Aktywacja receptora Notch1 hamuje neurogenezę, nie jest natomiast jasne, czy ów szlak sygnałowy zapewnia zachowanie pluripotencjalnego charakteru NSCs, czy też aktywnie promuje ich różnicowanie do komórek glejowych (Ma i wsp. 2009). Istotną funkcję regulatorową pełni także transformujący czynnik wzrostowy α (TGF-α) i szereg cytokin (Mathieu i wsp. 2010).
W przebiegu neurogenezy NSCs przechodzą przez szereg stadiów rozwojowych, w których charakteryzują się określonym profilem markerów biochemicznych i odmiennym potencjałem proliferacyjnym; stają się początkowo przejściowymi komórkami progenitorowymi, a na­s­tę­pnie neuroblastami. W SGZ promieniste komórki macierzyste GFAP+, Sox2+ wybierają jedną z dwóch dróg różnicowania. Realizując pierwszą z nich, tracą ekspresję GFAP, ulegając przekształceniu do bezwypustkowych DCX- i Ki67-pozytywnych komórek macierzystych – prekursorów neuroblastów, drugą możliwość stanowi natomiast bezpośrednie różnicowanie do dojrzałych astrocytów wykazujących ekspresję S100β (marker komórek glejowych). Astrocyty mogą również powstawać w sposób alternatywny wprost z bezwypustkowych komórek macierzystych (Duan i wsp. 2008). W niszy ulokowanej w SVZ mamy do czynienia z nieco odmiennym modelem przemian NSCs. Ependymalne, CD133-pozytywne komórki macierzyste mogą różnicować się zarówno do przejściowo aktywowanych komórek TAP (Mash1+), jak i do astrocytarnych komórek macierzystych z ekspresją GFAP (komórki B1). Komórki TAP dają początek neuroblastom (DCX+), astrocytom lub oligodendrocytom, mogą też ulegać transformacji w astrocytarne komórki macierzyste. Możliwe jest również przekształcenie astrocytarnych komórek B1 w komórki TAP (Duan i wsp. 2008). Warto tu zaakcentować różnice pomiędzy procesem neurogenezy zachodzącym we wczesnych stadiach rozwoju mózgu a obserwowanym w narządzie dojrzałym. Po pierwsze ostateczne różnicowanie komórek nerwowych zachodzi w dojrzałym mózgu znacznie wolniej aniżeli w rozwijającym się narządzie. Przykładowo, kształtowanie wypustek dendrytycznych komórek ziarnistych powstałych w SGZ organizmu dorosłego trwa ponad 4 tygodnie, a wytwarzanie i dojrzewanie ich kolców synaptycznych zajmuje nie mniej niż 8 tygodni. Dla porównania, we wczesnym etapie rozwoju zakrętu zębatego ten sam proces zamyka się w ciągu 2 tygodni. Po drugie neurogeneza w ukształtowanym OUN jest dynamicznie regulowana przez liczne endo- i egzogenne bodźce modulujące aktywność już istniejących szlaków nerwowych, m.in. przez leki antydepresyjne wpływające dodatnio na potencjał proliferacyjny komórek progenitorowych SGZ i przyspieszające tempo rozwoju połączeń dendrytycznych nowo powstałych neuronów (Wang i wsp. 2008). Nowe komórki ziarniste zakrętu zębatego w ciągu 2 tygodni od swego powstania wytwarzają projekcje aksonalne zmierzające do pola CA1 rogu Ammona, natomiast ich dendryty osiągają warstwę drobinową w ciągu tygodnia, kontynuując swój rozwój przez następne 4 tygodnie. Czynniki ukierunkowujące rozwój wypustek nowo powstałych neuronów w mózgu dojrzałym nie zostały jeszcze w pełni zidentyfikowane. Sugeruje się, że indukowana przez GABA depolaryzacja oraz aktywacja szlaku Notch promują rozwój dendrytów, przeciwnym modelem działania odznacza się natomiast DISC1 (Duan i wsp. 2007). W rozwoju komórek ziarnistych SGZ zaobserwowano następującą sekwencję formowania dochodzących połączeń synaptycznych: w pierwszej kolejności, w ciągu tygodnia od ich powstania pojawiają się dendrytyczne synapsy GABA­-ergiczne, jako drugie (do 2 tygodni) uwidaczniają się synapsy glutaminianergiczne i ostatecznie somatyczne synapsy GABA-ergiczne. W czasie inicjalnej fazy dojrzewania neuronów wskutek aktywacji receptora GABAA i otwarcia kanału chlorkowego następuje ich depolaryzacja i w konsekwencji pobudzenie tworzenia połączeń synaptycznych. Podobny efekt występuje po zablokowaniu genu DISC1 (disrupted in schizophrenia 1). W opuszce węchowej nowo przybyłe neurony w ciągu 10 dni otrzymują wejścia synaptyczne z komórek mitralnych (Whitman i wsp. 2007). Nowe komórki okołokłębuszkowe przyjmują projekcje z komórek węchowych i w toku swego dojrzewania ulegają serii przemian związanych ze wzrostem liczby receptorów AMPA, kosztem innych typów receptorów glutaminergicznych, oraz obniżeniem ekspresji podjednostki NR2B receptorów NMDA (Grubb i wsp. 2008). Rozwój projekcji wychodzących z nowo powstałych komórek nerwowych SGZ i SVZ nie został jeszcze precyzyjnie prześledzony i wymaga dalszych badań uwzględniających regulatorowe tło tego zjawiska.
Kluczową rolę w molekularnych mechanizmach regulacji proliferacji komórek SGZ i SVZ odgrywają zarówno czynniki wzrostowe: fibroblastyczny (fibroblast growth factor – FGF), naskórkowy (epidermal growth factor – EGF), śródbłonkowy (vascular endothelial growth factor – VEGF) oraz neureguliny (Duan i wsp. 2008; Ming i Song 2005; Schanzer i wsp. 2004), jak i pewne neurotransmitery, m.in. GABA (Sernagor i wsp. 2010). Postulowany jest również udział czynnika pochodzącego z nabłonka barwnikowego siatkówki (pigment epithelium derived factor – PEDF), znanego także jako serpina F1, warunkującego różnicowanie niedojrzałych komórek siatkówki w kierunku fenotypu neuronalnego (Zhao i wsp. 2008). Także mózgowy czynnik neurotroficzny (brain derived neurotrophic factor – BDNF) oraz glejowy czynnik neurotroficzny (glial cell line derived neurotrophic factor – GDNF) w poważnym stopniu stymulują przeżywanie i różnicowanie NSCs (Choi i wsp. 2009; Shao i wsp. 2006). W procesach kontroli liczby neuronów SVZ istotną rolę odgrywa również insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (insuline-like growth factor 1 – IGF-1) zaangażowany ponadto w promowanie samoodnowy komórek macierzystych tej okolicy (Llorens­-Martin i wsp. 2009). Bezpośrednia iniekcja czynnika wzrostu hepatocytów (hepatocyte growth factor – HGF) do komór mózgu szczura skutkuje istotnym pobudzeniem proliferacji NSCs (Nicoleau i wsp. 2009). Niewykluczone, że HGF dopisuje się do listy endogennych czynników wzrostowych aktywnych w niszy NSCs. Istnieją też doniesienia o pobudzającym wpływie erytropoetyny (EPO) na proces neurogenezy w zakręcie zębatym (Adamcio i wsp. 2008). Peptydowy hormon eksendyna 4 stymuluje neurogenezę w SVZ gryzoni, efekt ten obserwowany jest również w hodowli NSCs in vitro (Bertilsson i wsp. 2008). Dezaktywacja genu koneksyny w promienistych glejopodobnych komórkach macierzystych SGZ prowadzi do obniżenia ich aktywności proliferacyjnej, co dowodzi istotnej roli złączy typu nexus w regulacji mechanizmów neurogenezy (Kunze i wsp. 2009). Powstawanie nowych komórek nerwowych jest w dojrzałym mózgu niemal całkowicie ograniczone do SGZ i SVZ, natomiast komórki glejowe, astrocyty i oligodendrocyty mogą stale powstawać w wielu obszarach narządu. O tym, czy komórka NSC da początek neuronowi czy też gliocytowi, decydują prawdopodobnie sygnały generowane wewnątrz niszy. Sugeruje się, że za różnicowanie NSCs do komórek nerwowych odpowiada szlak sygnałowy Wnt aktywowany przy udziale astrocytów, natomiast białka morfogenetyczne kości (bone morphogenetic proteins – BMPs) promują w tych warunkach powstawanie komórek glejowych (Bonaguidi i wsp. 2005). Efektem aktywności antagonistów BMPs: nogginy i neurogenezyny 1 (Ng1), jest różnicowanie NSCs do neuronów (Duan i wsp. 2008; Ueki i wsp. 2003; Lim i wsp. 2000). Noggina to czynnik syntetyzowany przez komórki ependymalne wchodzące w skład niszy SVZ, astrocyty i komórki ziarniste budujące nisze w SGZ zakrętu zębatego charakteryzują się natomiast ekspresją neurogenezyny 1. Nadekspresja białka BMP4 w zakręcie zębatym skutkuje zwiększeniem liczby dojrzałych astrocytów i redukcją puli komórek progenitorowych z ekspresją GFAP. Hamowanie BMP-zależnego szlaku sygnałowego powoduje natomiast wzrost wielkości GFAP-pozytywnych komórek progenitorowych z jednoczesnym zmniejszeniem całkowitej liczby astrocytów. Zaobserwowano również, że komórki progenitorowe SVZ przeszczepione do prążkowia różnicują się do neuronów pod wpływem nogginy, uwalnianej przez komórki tej struktury. Z drugiej strony delecja Smad4, efektora szlaku sygnalizacyjnego BMP w komórkach NSCs, lub bezpośrednie podanie nogginy do SVZ prowadzi do zaburzeń neurogenezy i pobudzenia produkcji oligodendrocytów (Colak 2008). Podczas neurogenezy w dojrzałym mózgu nowo powstałe komórki nerwowe migrują z SVZ w kierunku dziobowym (rostralnym), docierają do opuszki węchowej, a następnie lokują się w odpowiednich warstwach neuronalnych tej okolicy. Właściwy kierunek migracji oraz ruchliwość neuronów regulowane są przez szereg molekuł adhezyjnych: β1-integrynę, PSA-NCAM, tenascynę R oraz inne czynniki, m.in. neureguliny, Slits i GABA (Gascon i wsp. 2010). Rearanżacja cytoszkieletu aktynowego NSCs odgrywa również znaczącą rolę w neurogenezie, niedobór gelsoliny dynamicznie ją indukuje (Kronenberg i wsp. 2010). Postulowany jest także istotny udział fosforylacji białka τ w utrzymaniu stabilnej populacji NSCs (Hong i wsp. 2009). Negatywnym regulatorem tego procesu okazały się natomiast efryny: EphA2 i EphA3 (Jiao i wsp. 2008). W zakręcie zębatym nowo powstałe neurony migrują lokalnie, prawdopodobnie w promienistej orientacji, docierając do warstwy ziarnistej wewnętrznej. W procesie tym kluczową rolę odgrywa reelina, zapobiegając nieprawidłowemu przemieszczaniu się komórek w kierunku wnęki.
Reelina jest wielkocząsteczkowym (400 kDA) białkiem macierzy międzykomórkowej wiążącym się z podjednostką α3 obecnego na powierzchni neuronów receptora integryny. Efektem przyłączenia cząsteczki reeliny do receptora jest aktywacja kinazy tyrozynowej neuronu i fosforylacja białka Dab-1 (Disabled-1), skutkująca przemieszczaniem czynników transkrypcyjnych do odpowiednich przedziałów komórki. Reelina odgrywa wiodącą rolę w procesie migracji neuronów we wczesnych etapach rozwoju kory mózgu (kortykogeneza), niemniej została też zidentyfikowana w pewnych populacjach neuronalnych dojrzałego OUN (Sibbe i wsp. 2009; Kim i wsp. 2002).
Nie można również pominąć udziału białka DCX, jednej z cytoplazmatycznych protein towarzyszących mikrotubulom (MAPs). Delecja genu DCX w nowo powstałych neuronach SVZ prowadzi do poważnych defektów strukturalnych oraz ich opóźnionej migracji do opuszki węchowej. Ekspresją białka DCX charakteryzują się niemal wyłącznie niedojrzałe komórki nerwowe, co czyni je wysoce selektywnym markerem neurogenezy. Zablokowanie genu DISC1 lub NDEL1 (NudE-like-1) w komórkach ziarnistych SGZ skutkuje zarówno wydłużeniem czasu ich migracji, jak i docieraniem do niewłaściwych celów: warstwy drobinowej i ziarnistej zewnętrznej (Duan i wsp. 2007). Białko DISC1 reguluje proliferację i migrację komórek nerwowych drogą aktywacji szlaku GSK-3/β-katenina, natomiast NDEL1 jest peptydazą aktywowaną w fazie M cyklu komórkowego, wchodzącą w interakcję z zależną od cyklin kinazą Cdk5 oraz DISC1. Kinaza Cdk5 bierze udział w regulacji dojrzewania i migracji neuronów, fosforylując białko Dab-1 odgrywające istotną rolę w opisanym wcześniej szlaku sygnałowym reeliny. Blokada genu Cdk5 w komórkach macierzystych SGZ powoduje utrwalenie ich niedojrzałego fenotypu, co dowodzi kluczowej roli tej kinazy w utrzymaniu stabilnej populacji NSCs (Lagace i wsp. 2008).
Zmiany ekspresji genów zachodzące w toku różnicowania komórek są również skoordynowane z modyfikacją białek histonowych. Udowodniono niezwykle istotny i selektywny udział deacetylazy histonowej 2 (HDAC2) w procesie neurogenezy w mózgu dojrzałym. U myszy z wyłączonym genem HDAC2 neurony powstałe w SGZ i SVZ giną w fazie dojrzewania. Zjawisko to koreluje ze wzrostem tempa proliferacji i utrzymaniem przez dojrzewające neurony ekspresji białek właściwych jedynie komórkom macierzystym, m.in. Sox2. Zatem HDAC2 jest konieczna, aby doszło do wyciszenia transkrypcji białek progenitorowych w czasie ostatecznego różnicowania neuronów. Opisany mechanizm działania HDAC2 realizowany jest wyłącznie w procesie neurogenezy w dojrzałym OUN, nie został zaobserwowany w czasie rozwoju mózgowia (Jawerka i wsp. 2010). Dużym zaskoczeniem okazało się spostrzeżenie, że stymulacja „receptorów śmierci” CD95 neuronalnych komórek macierzystych SGZ i SVZ nie uruchamia bynajmniej mechanizmów apoptozy, lecz nieoczekiwanie zwiększa przeżywalność komórek oraz ich zdolność do różnicowania. Efekt ten wyzwalany jest drogą aktywacji szlaku sygnałowego Src/PI3K/AKT/mTOR, co prowadzi do uogólnionego wzmocnienia procesu transkrypcji białek w NSCs. Co więcej, eliminacja CD95 prowadzi do redukcji neurogenezy (Corsini i wsp. 2009). Komórki macierzyste SVZ odznaczają się ekspresją receptorów dopaminergicznych (D1 i D2), co jednoznacznie sugeruje regulacyjny wpływ dopaminy na proces ich proliferacji i różnicowania. Równoczesna aktywacja obydwu typów receptorów skutkuje stymulacją podziałów mitotycznych NSCs, prawdopodobnie poprzez mechanizmy parakrynowe związane z obecnością EGF w obrębie niszy (O’Keefe i wsp. 2009). W hodowlach NSCs in vitro wykazano również obecność receptorów D3. Pramipeksol, nieselektywny agonista receptorów dopaminergicznych, pobudza proces neurogenezy w SVZ, zwiększając tempo podziałów i promując przeżywalność nowo powstałych neuronów (Winner i wsp. 2009). W błonach komórek macierzystych SGZ i SVZ zidentyfikowano ponadto receptory serotoninergiczne 5-HT1A i 5-HT2C. Zastosowanie selektywnego agonisty tych receptorów 8-OH-DPAT powoduje wzrost tempa neurogenezy w obydwu strukturach z jednoczesnym pobudzeniem gliogenezy w korze przedczołowej i prążkowiu (Soumier i wsp. 2010). Sugeruje się, że aktywacja receptorów 5-HT1A wywołuje pobudzenie samoodnowy komórek macierzystych w SGZ, natomiast receptory 5-HT2 stymulują ich proliferację i różnicowanie (Klempin i wsp. 2010). Również glutaminian wywiera istotny wpływ na proliferację i różnicowanie NSCs, funkcjonując jednak ekstrasynaptycznie jako uwalniany do niszy czynnik humoralny. Efektem związania cząsteczek glutaminianu z jonotropowymi (NMDA, AMPA) lub/i metabotropowymi (mGluR) receptorami powierzchni komórek macierzystych SGZ jest stymulacja ich namnażania. Prawdopodobnie zależny od NMDA szlak sygnałowy hamuje inicjalny etap rozwoju owych komórek, promuje natomiast późniejsze, bardziej zaawansowane stadia ich przemian (Petrus i wsp. 2009). W komórkach NSCs wykazano ekspresję receptora CB1, co pozwala przypuszczać, że w kontroli procesu neurogenezy uczestniczą endogenne kannabinoidy. Przewlekłe podawanie szczurom syntetycznego agonisty tego receptora HU210 skutkuje stymulacją proliferacji komórek macierzystych SGZ (Jiang i wsp. 2005). Zaobserwowano, że hormony tarczycy, aktywując receptor TRα1, dodatnio regulują proces dojrzewania komórek progenitorowych SGZ (Kapoor i wsp. 2010). Czynnikami pobudzającymi neurogenezę w SGZ okazały się również hormony osi jelitowo-podwzgórzowej: grelina – ekspresją receptora dla tego peptydu charakteryzują się Ki-67­-po­zytywne neuroblasty (Moon i wsp. 2009), leptyna działająca poprzez szlak sygnałowy Akt i STAT3 (Garza i wsp. 2008) oraz neuropeptyd Y (Howell i wsp. 2005). Prolaktyna odznacza się natomiast protekcyjnym wpływem na proces proliferacji komórek macierzystych SGZ w stanach stresowych (Torner i wsp. 2009) (ryc. 3., tab. 1.).

Leki jako modulatory aktywności proliferacyjnej nerwowych komórek macierzystych

Wiele leków i ksenobiotyków odznacza się istotnym wpływem na procesy neurogenezy zachodzące w SGZ i SVZ (tab. 2.). Substancje te przekraczają barierę krew–mózg, docierając do odpowiednich niszy, gdzie bezpośrednio bądź pośrednio wpływają zarówno na same NSCs, jak i na komórki formujące ich mikrośrodowisko: gliocyty, ependymocyty, komórki śródbłonka. Leki antydepresyjne o różnym mechanizmie działania: fluoksetyna (inhibitor selektywnego wychwytu serotoniny – SSRI), reboksetyna, wenlafaksyna (SSRI i inhibitory selektywnego wychwytu noradrenaliny – NSRI) i tranylcypromina (inhibitor monoaminooksydazy – IMAO) silnie stymulują neurogenezę w SGZ, zwiększając liczbę nowo powstałych neuronów o 20–40%. Pobudzenie proliferacji NSCs przez wymienione antydepresanty odbywa się poprzez wpływ na szlaki sygnałowe MAPK/ERK i Wnt/GSK-3 (Hunsberger 2009; Xu i wsp. 2006). W przypadku fluoksetyny następuje aktywacja DCX-pozytywnych neuroblastów oraz komórek progenitorowych z ekspresją GFAP (Encinas i wsp. 2006). Agomelatyna – nowy lek antydepresyjny, agonista receptorów melatoninowych MT1 i MT2, wybiórczy antagonista receptora serotoninergicznego 5-HT2C – podawana przewlekle pobudza namnażanie NSCs zakrętu zębatego szczura, wzmagając proces neurogenezy (Soumier i wsp. 2009). Identycznym działaniem charakteryzuje się również sama melatonina (Manda i Reiter 2010). Kwas kainowy stymuluje natomiast proliferację neuroblastów SGZ wykazujących ekspresję białka DCX, bez wpływu na obecne tam nestyno-pozytywne komórki progenitorowe (Jessberger i wsp. 2005). Efekt ten może być odwrócony wielokrotnym podaniem innego leku z grupy SSRI – citalopramu (Jaako i wsp. 2009). Atypowe leki antypsychotyczne: klozapina i olanzapina, podawane chronicznie, także pobudzają neurogenezę w SGZ. Mechanizm ich działania nie jest w pełni jasny – prawdopodobnie zwiększają ekspresję BDNF oraz antyapoptotycznego białka Bcl-2 w NSCs (Halim i wsp. 2004; Bai i wsp. 2004). Zaobserwowano również, że hamowanie neurogenezy SGZ spowodowane długotrwałym narażeniem na czynniki stresowe zostaje zniesione podaniem kwetiapiny (Luo i wsp. 2005). Przewlekłe przyjmowanie eszopiklonu, leku nasennego z grupy agonistów receptora GABA, skutkuje istotnym pobudzeniem neurogenezy w SGZ szczurów, co przemawia za słusznością tezy zakładającej stymulujący wpływ sygnalizacji GABA-ergicznej na powstawanie i różnicowanie komórek nerwowych w dojrzałym mózgu (Methippara i wsp. 2010). W proces regulacji neurogenezy prawdopodobnie zaangażowane są także endogenne kannabinoidy i ich receptory. Efektem chronicznego przyjmowania przez szczury rolipramu, inhibitora fosfodiesterazy 4 (PDE4), jest również znaczne pobudzenie neurogenezy w SGZ (Li i wsp. 2009). Duże stężenia kortykosteronu powodują natomiast u tych zwierząt supresję neurogenezy w SGZ, hamując proliferację NSCs i w konsekwencji redukując liczbę neuroblastów. Co ciekawe, zaobserwowano w tym przypadku zależne od płci różnice w efektach działania tego steroidu. Samce wykazywały zmniej­szoną liczbę neuroblastów zarówno w brzusznej, jak i grzbietowej okolicy zakrętu zębatego, samice natomiast jedynie w części brzusznej (Brummelte i Galea 2010). Szczególnie warto podkreślić, że hamujący efekt glikokortykoidów może być zneutralizowany związkami litu (Boku i wsp. 2010), jony Li+ cechują się bowiem dodatnim wpływem na proces neurogenezy, zwłaszcza w SGZ (Wexler i wsp. 2008). Prawdopodobnie jony litu funkcjonują jako inhibitory kinazy syntazy glikogenu-3β (glycogen synthase kinase-3β – GSK-3β) w NSCs, czego efektem jest wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia β-kateniny i wzmożenie proliferacji (Wada 2009). Inny lek z grupy stabilizatorów nastroju – kwas walproinowy – również pobudza proces powstawania i różnicowania komórek macierzystych w SGZ, jednak w przeciwieństwie do litu i leków antydepresyjnych czyni to zarówno na drodze aktywacji szlaku MAP/ERK i Wnt/GSK-3, jak i poprzez hamowanie deacetylazy histonowej HDAC2 (Yu i wsp. 2009). Efektem działania klonidyny, selektywnego agonisty receptorów adrenergicznych α2, jest hamowanie proliferacji komórek macierzystych SGZ. Obserwacja ta sugeruje, że NSCs tej stefy dysponują receptorami α2, których aktywacja skutkuje depresją neurogenezy. Hipotezę tę potwierdza fakt, że zastosowanie johimbiny, wybiórczego α2-blokera w kombinacji z imipraminą (SSRI), pobudza proliferację NSCs, promując różnicowanie i dojrzewanie neuroblastów (Yanpallewar i wsp. 2010). Meloksykam i nimesulid, niesteroidowe leki przeciwzapalne z grupy inhibitorów COX-2, są – podobnie jak glikokortykoidy – silnymi inhibitorami neurogenezy w SGZ i SVZ (Goncalves i wsp. 2010). Istnieją także doniesienia sugerujące ujemny wpływ przyjmowanej przewlekle kokainy na proces proliferacji NSCs (Garcia-Fuster i wsp. 2010). Depresja neurogenezy w SGZ myszy następuje również po długotrwałym zastosowaniu średnich fizjologicznych dawek kofeiny. Duże dawki tej substancji pobudzają z kolei proliferację NSCs (Wentz i Magawi 2009). Finasteryd, stosowany w terapii raka gruczołu krokowego inhibitor 5-α­-reduktazy, odwracalnie zmniejsza liczbę komórek progenitorowych i młodych neuronów w SGZ myszy, jednak po upływie 35 dni od ostatniego podania leku proces neurogenezy ulega normalizacji. Obserwacja ta sugeruje udział 5-α-testosteronu, którego stężenie w mózgu istotnie zmniejsza się po podaniu finasterydu, a być może i innych neurosteroidów, w regulacji proliferacji i różnicowania komórek macierzystych OUN (Römer i wsp. 2010). Silnym, choć odwracalnym, inhibitorem neurogenezy w SGZ jest także cyklofosfamid – alkilujący lek cytostatyczny (Yang i wsp. 2010). Interesujące wydaje się również doniesienie, że izofluran, anestetyk wziewny z grupy eterów halogenowych, powoduje depresję neurogenezy w SGZ jedynie u młodych, niedojrzałych płciowo gryzoni (Zhu i wsp. 2010). Pomimo zgromadzenia stosunkowo znacznego zasobu informacji dotyczących modulowania procesu neurogenezy dojrzałego mózgu przez liczne grupy leków wciąż niewiele wiadomo na temat mechanizmów ich działania na terenie stref SGZ i SVZ. Nie opracowano dotąd zadowalających modeli wpływu leków na poszczególne elementy niszy (komórki nerwowe, glejowe, śródbłonek itd.), nie jest zatem jasne, czy celem ich działania są głównie NSCs czy raczej komórki sąsiadujące. Prawdopodobnie efekt fizjologiczny ma charakter złożony (tab. 3.), będąc wypadkową wielu kierunków oddziaływań, niemniej precyzyjnych odpowiedzi na te pytania dostarczyć mogą dalsze badania struktury i funkcji niszy OUN (Shao i wsp. 2006; Darlington 2005; Wang i wsp. 2004).

Podsumowanie

Dojrzały mózg dysponuje ograniczoną, lecz stabilną populacją nerwowych komórek macierzystych realizujących proces neurogenezy. Lokalizacja niszy NSCs w obszarze formacji hipokampa, struktury odpowiedzialnej za zjawisko konsolidacji pamięci, sugeruje, że owe istotne okolice kory starej wykazują pewien zakres zdolności regeneracyjnych w odpowiedzi na szereg zmian środowiska wewnętrznego i czynniki uszkadzające. Los nowo powstałych neuronów SGZ jest ściśle topograficznie zdeterminowany, nie wykazują one tendencji do migracji w kierunku obszarów kory nowej mózgowia, uczestniczą jedynie w stałym uzupełnianiu puli komórek ziarnistych zakrętu zębatego. Zapewne nie biorą one udziału w potencjalnych procesach naprawczych zachodzących w strukturach OUN dotkniętych zmianami degeneracyjnymi czy też niedokrwiennymi. Istotna wydaje się natomiast rola komórek migrujących z SVZ w procesie odnowy puli neuronalnej opuszki węchowej. Hipoteza, że procesy neurogenezy mają kluczowe znaczenie dla zachowania czynnościowej sprawności kory starej, jest obecnie dobrze udokumentowana. Zaburzenia proliferacji i różnicowania NSCs mogą w związku z tym prowadzić do dysfunkcji tej części mózgu manifestujących się szeregiem zaburzeń poznawczych, objawami depresji lub schorzeniami neurologicznymi. Cząsteczki licznych substancji egzogennych, również tych o znaczeniu farmakologicznym, działając na różne składowe niszy komórek macierzystych SGZ i SVZ, m.in. komórki glejowe i naczynia włosowate, wywołują określony efekt w zakresie stymulacji bądź hamowania namnażania i różnicowania NSCs, jednak precyzyjny opis mechanizmów owych oddziaływań nie został jeszcze opracowany. Fakt, że szeroka gama leków charakteryzuje się wpływem na proces neurogenezy w mózgu dojrzałym, powinien być stale brany pod uwagę we współczesnej farmakoterapii psychiatrycznej i neurologicznej.

Piśmiennictwo

1. Adamcio B, Sargin D, Stradomska A, et al. Erythropoietin enhances hippocampal long-term potentiation and memory. BMC Biol 2008; 6: 37.
2. Ahn S, Joyner AL. In vivo analysis of quiescent adult neural stem cells responding to Sonic hedgehog. Nature 2005; 437: 894-897.
3. Airan RD, Meltzer LA, Roy M, et al. High-speed imaging reveals neurophysiological links to behavior in an animal model of depression. Science 2007; 317: 819-823.
4. Allen E. The cessation of the mitosis in the nervous system of the albino rat. J Comp Neurol 1912; 22: 547-568.
5. Altman J, Das GD. Post-natal origin of microneurones in the rat brain. Nature 1965; 207: 953-956.
6. Arias-Carrión O, Freundlieb N, Oertel WH, Höglinger GU. Adult neurogenesis and Parkinson's disease. CNS Neurol Disord Drug Targets 2007; 6: 326-335.
7. Attardo A, Fabel K, Krebs J, et al. Tis21 expression marks not only populations of neurogenic precursor cells but also new postmitotic neurons in adult hippocampal neurogenesis. Cereb Cortex 2010; 20: 304-314.
8. Bai O, Zhang H, Li XM. Antipsychotic drugs clozapine and olanzapine upregulate bcl-2 mRNA and protein in rat frontal cortex and hippocampus. Brain Res 2004; 1010: 81-86.
9. Balu DT, Lucki I. Adult hippocampal neurogenesis: regulation, functional implications, and contribution to disease pathology. Neurosci Biobehav Rev 2009; 33: 232-252.
10. Bauer S, Patterson PH. Leukemia inhibitory factor promotes neural stem cell self-renewal in the adult brain. J Neurosci 2006; 26: 12089-12099.
11. Bennett L, Yang M, Enikolopov G, Iacovitti L. Circumventricular organs: a novel site of neural stem cells in the adult brain. Mol Cell Neurosci 2009; 41: 337-347.
12. Bertilsson G, Patrone C, Zachrisson O, et al. Peptide hormone exendin-4 stimulates subventricular zone neurogenesis in the adult rodent brain and induces recovery in an animal model of Parkinson's disease. J Neurosci Res 2008; 86: 326-338.
13. Boku S, Nakagawa S, Koyama T. Glucocorticoids and lithium in adult hippocampal neurogenesis. Vitam Horm 2010; 82: 421-431.
14. Boldrini M, Underwood MD, Hen R, et al. Antidepressants increase neural progenitor cells in human hippocampus. Neuropsychopharmacology 2009; 34: 2376-2389.
15. Bonaguidi MA, McGuire T, Hu M, et al. LIF and BMP signaling generate separate and discrete types of GFAP-expressing cells. Development 2005; 132: 5503-5514.
16. Brown L, Brown S. ZIC2 is expressed in pluripotent cells in blastocyst and adult brain expression overlaps with markers of neurogenesis. Gene Expr Patterns 2009; 9: 43-49.
17. Brummelte S, Galea LA. Chronic high corticosterone reduces neurogenesis in the dentate gyrus of adult male and female rats. Neuroscience 2010; 168: 680-690.
18. Choi SH, Li Y, Parada LF, Sisodia SS. Regulation of hippocampal progenitor cell survival, proliferation and dendritic development by BDNF. Mol Neurodegener 2009; 21: 4-52.
19. Christian H, Sing H, Ming GL. Adult neurogenesis as a cellular model to study schizophrenia. Cell Cycle 2010; 9: 636-637.
20. Colak D, Mori T, Brill MS, et al. Adult neurogenesis requires Smad4-mediated bone morphogenetic protein signaling in stem cells. J Neurosci 2008; 28: 434-446.
21. Corsini NS, Sancho-Martinez I, Laudenklos, S et al. The death receptor CD95 activates adult neural stem cells for working memory formation and brain repair. Cell Stem Cell 2009; 5: 178-190.
22. Darlington CL. Astrocytes as targets for neuroprotective drugs. Curr Opin Investig Drugs 2005; 6: 700-703.
23. DeCarolis NA, Eisch AJ. Hippocampal neurogenesis as a target for the treatment of mental illness: a critical evaluation. Neuropharmacology 2010; 58: 884-893.
24. Deng W, Aimone JB, Gage FH. New neurons and new memories: how does adult hippocampal neurogenesis affect learning and memory? Nat Rev Neurosci 2010; 11: 339-350.
25. Drew MR, Hen R. Adult hippocampal neurogenesis as target for the treatment of depression. CNS Neurol Disord Drug Targets 2007; 6: 205-218.
26. Duan X, Chang JH, Ge S, et al. Disrupted-In-Schizo­phrenia 1 regulates integration of newly generated neurons in the adult brain. Cell 2007; 130: 1146-1158.
27. Duan X, Kang E, Liu CY, et al. Development of neural stem cell in the adult brain. Curr Opin Neurobiol 2008; 18: 108-115.
28. Eisch AJ, Cameron HA, Encinas JM, et al. Adult neurogenesis, Mental Health, Mental Illness: Hope or Hype? J Neurosci 2008; 28: 11785-11791.
29. Encinas JM, Vaahtokari A, Enikolopov G. Fluoxetine targets early progenitor cells in the adult brain. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 8233-8238.
30. García-Fuster MJ, Perez JA, Clinton SM, et al. Impact of cocaine on adult hippocampal neurogenesis in an animal model of differential propensity to drug abuse. Eur J Neurosci 2010; 31: 79-89.
31. Garza JC, Guo M, Zhang W, et al. Leptin increases adult hippocampal neurogenesis in vivo and in vitro. J Biol Chem 2008; 283: 18238-18247.
32. Gascon E, Vutskits L, Kiss JZ. The role of PSA-NCAM in adult neurogenesis. Adv Exp Med Biol 2010; 663:127-136.
33. Goncalves MB, Williams EJ, Yip PI, et al. The COX-2 inhibitors, meloxicam and nimesulide, suppress neurogenesis in the adult mouse brain. Br J Pharmacol 2010; 159: 1118-1125.
34. Grubb MS, Nissant A, Murray K, et al. Functional maturation of the first synapse in olfaction: development and adult neurogenesis. J Neurosci 2008; 28: 1919-1932.
35. Halim ND, Weickert CS, McClintock BW, et al. Effect of chronic haloperidol and clozapine treatment on neurogenesis in adult hippocampus. Neuropsychopharmacology 2004; 29: 1054-1069.
36. Hong XP, Peng CX, Wei W, et al. Essential role of tau phosphorylation in adult hippocampal neurogenesis. Hippocampus 2009; 8 [w druku].
37. Howell OW, Doyle H, Goodman JK, et al. Neuropeptide Y stimulates neuronal precursor proliferation in the post-natal and adult dentate gyrus. J Neurochem 2005; 93: 560-570.
38. Hunsberger J, Austin DR, Hanter ID. The neurotrophic and neuroprotective effects of psychotropic agents. Dialogues Clin Neurosci 2009; 11: 333-348.
39. Ii M, Nishimura H, Sakiguchi H, et al. Concurrent vasculogenesis and neurogenesis from adult neural stem cells. Circ Res 2009; 105: 860-868.
40. Jaako K, Zharkovsky T, Zharkovsky A. Effects of repeated citalopram treatment on kainic acid-induced neurogenesis in adult mouse hippocampus. Brain Res 2009; 1288: 18-28.
41. Jawerka M, Colak D, Dimou L, et al. The specific role of histone deacetylase 2 in adult neurogenesis. Neuron Glia Biol 2010; 14: 1-15.
42. Jedynak P, Jahołkowski P, Filipkowski RK. Neurogeneza dorosłych a depresja. Neuropsychiatr Neuropsychol 2007; 2: 57-65.
43. Jessberger S, Romer B, Babu H, et al. Seizures induce proliferation and dispersion of doublecortin-positive hippocampal progenitor cells. Exp Neurol 2005; 196: 342-351.
44. Jiang W, Zhang Y, Xiao L, et al. Cannabinoids promote embryonic and adult hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects. J Clin Invest 2005; 115: 3104-3116.
45. Jiao JW, Feldheim DA, Chen DF. Ephrins as negative regulators of adult neurogenesis in diverse regions of the central nervous system. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105: 8778-8783.
46. Kapoor R, van Hogerlinden M, Wallis K, et al. Unliganded thyroid hormone receptor alpha1 impairs adult hippocampal neurogenesis, FASEB J 2010; 13 [w druku].
47. Kee N, Teixeira CM, Wang AH, et al. Preferential incorporation of adult-generated granule cells into spatial memory networks in the dentate gyrus. Nat Neurosci 2007; 10: 355-362.
48. Kerever A, Schnack J, Vellinga D, et al. Novel extracellular matrix structures in the neural stem cell niche capture the neurogenic factor fibroblast growth factor 2 from extracellular milieu. Stem Cells 2007; 25: 2146-2157.
49. Kernie SG, Parent JM. Forebrain neurogenesis after focal ischemic and traumatic brain injury. Neurobiol Dis 2010; 37: 267-274.
50. Kim HM, Qu T, Kriho V, et al. Reelin function in neural stem cell biology. PNAS 2002; 99: 4020-4025.
51. Klempin F, Babu H, De PietriTonelli D, et al. Opposite effects of serotonin receptors 5-HT1a, 2 and 2c in the regulation of adult hippocampal neurogenesis. Front Mol Neurosci. 2010; 3: 1-11.
52. Kosodo Y, Roper K, Haubensak W, et al. Assymetric distribution of the apical plasma membrane during neurogenic divisions of mammalian neuroepithelial cells. EMBO J 2004; 23: 2314-2324.
53. Krishnan V, Nestler EJ. The molecular neurobiology of depression. Nature 2008; 455: 894-902.
54. Kronenberg G, Gertz K, Baldinger TE, et al. Impact of actin filament stabilization on adult hippocampal and olfactory bulb neurogenesis. J Neurosci 2010; 30: 3419-3431.
55. Kunze A, Congreso MR, Hartmann C, et al. Connexin expression by radial glia-like cells is required for neurogenesis in the adult dentate gyrus. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106: 11336-11341.
56. Lagace DC, Benavides DR, Kansy JW, et al. Cdk5 is essential for adult hippocampal neurogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105: 18567-18571.
57. Li YF, Huang Y, Amsdell SL, et al. Antidepressant- and anxiolytic-like effects of the phosphodiesterase-4 inhibitor rolipram on behavior depend on cyclic AMP response element binding protein-mediated neurogenesis in the hippocampus. Neuropsychopharmacology 2009; 34: 2404-2419.
58. Lim DA, Tramontin AD, Trevejo JM, et al. Noggin antagonizes BMP signaling to create a niche for adult neurogenesis. Neuron 2000; 28: 713-726.
59. Lindvall O, Kokaia Z. Stem cells for the treatment of neurological disorders. Nature 2006; 441: 1094-1096.
60. Llorens-Martín M, Torres-Alemán I, Trejo JL. Mechanisms mediating brain plasticity: IGF1 and adult hippocampal neurogenesis. Neuroscientist 2009; 15: 134-148.
61. Lucassen PJ, Meerlo P, Naylor AS, et al. Regulation of adult neurogenesis by stress, sleep disruption, exercise and inflammation: implications for depression and antidepressant action. Eur Neuropsychopharmacol 2010; 20: 1-17.
62. Luo C, Xu H, Li XM. Quetiapine reverses the suppression of hippocampal neurogenesis caused by repeated restraint stress. Brain Res 2005; 1063: 32-39.
63. Ma DK, Bonaguidi MA, Ming G, et al. Adult neural stem cells in the mammalian central nervous system. Cell Res 2009; 19: 672-682.
64. Manda K, Reiter RJ. Melatonin maintains adult hippocampal neurogenesis and cognitive function after irradiation. Prog Neurobiol 2010; 90: 60-68.
65. Mathieu P, Piantanida AP, Pitossi F. Chronic expression of transforming growth factor-beta enhances adult neurogenesis. Neuroimmunomodulation 2010; 17: 200-201.
66. Meerlo P, Mistlberger RE, Jacobs BL, et al. New neurons in the adult brain: the role of sleep and consequences of sleep loss. Sleep Med Rev 2009; 13: 187-194.
67. Methippara M, Bashir T, Suntsova N, et al. Hippocampal adult neurogenesis is enhanced by chronic eszopiclone treatment in rats. J Sleep Res 2010; 7 [w druku].
68. Ming GL, Song H. Adult neurogenesis in the mammalian central nervous system. Annu Rev Neurosci 2005; 28: 223-250.
69. Mirescu C, Gould E. Stress and adult neurogenesis. Hippocampus 2006; 16: 233-238.
70. Mirzadeh Z, Merkle FT, Soriano-Navarro M, et al. Neural stem cells confer unique pinwheel architecture to the ventricular surface in neurogenic regions of the adult brain. Cell Stem Cell 2008; 3: 265-278.
71. Mobley AK, Tchaicha JH, Shin J, et al. β-integrin regulates neurogenesis and neurovascular homesostasis in adult brain. J Cell Sci 2009; 122: 1842-1851.
72. Moon M, Kim S, Hwang L, Park S. Ghrelin regulates hippocampal neurogenesis in adult mice. Endocr J 2009; 56: 525-531.
73. Muotri AR, Nakashima K, Toni N, at al. Development of functional human embryonic stem-cell derived neurons in mouse brain. PNAS 2005; 120: 18644-18648.
74. Nakano I, Dougherty JD, Kim K, et al. Phosphoserine phosphatase is expressed in the neural stem cell niche and regulates neural stem and progenitor cell proliferation. Stem Cells 2007; 25: 1975-1984.
75. Nicoleau C, Benzakour O, Agasse F. Endogenous hepatocyte growth factor is a niche signal for subventricular zone stem cell amplification and self-renewal. Stem Cells 2009; 27: 408-419.
76. Okano H, Sawamoto K. Neural stem cells: involvement in adult neurogenesis and CNS repair. Phil Trans R Soc B 2008; 363: 2111-2122.
77. O'Keeffe GC, Barker RA, Caldwell MA. Dopaminergic modulation of neurogenesis in the subventricular zone of the adult brain. Cell Cycle 2009; 8: 2888-2894.
78. Petrus DS, Fabel K, Kronenberg G, et al. NMDA and benzodiazepine receptors have synergistic and antagonistic effects on precursor cells in adult hippocampal neurogenesis. Eur J Neurosci 2009; 29: 244-252.
79. Pieper AA, Xie S, Capota E, et al. Discovery of a proneurogenic neuroprotective chemical. Cell 2010; 142: 39-51.
80. Pierce AA, Xu AW. De novo neurogenesis in adult hypothalamus as a compensatory mechanism to regulate energy balance. J Neurosci 2010; 30: 723-730.
81. Reif A, Schmitt A, Fritzen S, et al. Neurogenesis and schizophrenia: dividing neurons in a divided mind? Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2007; 257: 290-299.
82. Rodriguez JJ, Jones VC, Tabuchi M, et al. Impaired adult neurogenesis in the dentate gyrus as a triple transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. PLoS One 2008; 13: 2935.
83. Römer B, Pfeiffer N, Lewicka S, et al. Finasteride treatment inhibits adult hippocampal neurogenesis in male mice. Pharmacopsychiatry 2010; 18 [w druku].
84. Santarelli L, Saxe M, Gross C, et al. Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. Science 2003; 301: 805-809.
85. Schanzer A, Wachs FP, Wilhelm D, et al. Direct stimulation of adult neural stem cells in vitro and neurogenesis in vivo by vascular endothelial growth factor. Brain Pathol 2004; 14: 237-248.
86. Sernagor E, Chabrol F, Bony G, et al. GABAergic control of neurite outgrowth and remodeling during development and adult neurogenesis: general rules and differences in diverse systems. Front Cell Neurosci 2010; 14: 11.
87. Shao Z, Dyck LE, Wang H, et al. Antipsychotic drugs cause glial cell line-derived neurotrophic factor secretion from C6 glioma cells. J Psychiatry Neurosci 2006; 31: 32-37.
88. Sibbe M, Förster E, Besak O, et al. Reelin and Notch1 cooperate in the development of the dentate gyrus. J Neurosci 2009; 29: 8578-8585.
89. Song H, Stevens CF, Gage FH. Astroglia induce neurogenesis from adult neural stem cells. Nature 2002; 417: 39-44.
90. Soumier A, Banasr M, Goff LK, et al. Region- and phase-dependent effects of 5-HT(1A) and 5-HT(2C) receptor activation on adult neurogenesis. Eur Neuropsychopharmacol 2010; 20: 336-345.
91. Soumier A, Banasr M, Lortet S, et al. Mechanisms contributing to the phase-dependent regulation by the novel antidepressant, agomelatine in the adult rat hippocampus. Neuropsychopharmacology 2009; 34: 2390-2403.
92. Taupin P. Adult neural stem cells, neurogenic niches and cellular therapy. Stem Cells Rev 2006; 2: 213-220.
93. Tonti G, Manello F, Cacci E. Neural stem cells at the cross­roads: MMPs may tell the way: Int J Dev Biol 2009; 53: 1-17.
94. Torner L, Karg S, Blume A, et al. Prolactin prevents chronic stress-induced decrease of adult hippocampal neurogenesis and promotes neural fate. J Neurosci 2009; 29: 1826-1833.
95. Ueki T, Tanaka M, Yamashita K, et al. A novel secretory factor, neurogenesin-1 provides neurogenic environmental cues for neural stem cells in the adult hippocampus. J Neurosci 2003; 23: 11732-11740.
96. Veereraghavalu K, Choi SH, Sisodia SS. Expression of familial Alzheimer’s disease-linked human presenilin 1 variants impair enrichment-induced adult hippocampal neurogenesis. Neurodegener Dis 2010; 7: 46-49.
97. Wada A. Lithium and neuropsychiatric therapeutics; neuroplasticity via glycogen synthase kinase-3β. β-catenin and neurotophin cascades. J Pharmacol Sci 2009; 110: 14-28.
98. Wang JW, David DJ, Monckton JE et al. Chronic fluoxetine stimulates maturation and synaptic plasticity of adult-born hippocampal granule cells. J Neurosci 2008; 28: 1374-1384.
99. Wang HD, Dunnavant FD, Jarman T, et al. Effects of antipsychotic drugs on neurogenesis in the forebrain of the adult rat. Neuropsychopharmacology 2004; 29: 1230-1238.
100. Wentz CK, Magavi SS. Caffeine alters proliferation of neuron al precursors In the adult hippocampus. Neuropharmacology 2009; 56: 994-1000.
101. Wexler EM, Geschwind DH, Palmer TD. Lithium regulates adult hippocampal progenitor development through canonical Wnt pathway activation. Mol Psychiatry 2008; 13: 285-292.
102. Whitman MC, Greer CA. Synaptic integration of adult-generated olfactory bulb granule cells. J Neurosci 2007; 27: 9951-9961.
103. Winner B, Desplats P, Hagl CI, et al. Dopamine receptor activation promotes adult neurogenesis in an acute Parkinson model. Exp Neurol 2009; 219: 543-552.
104. Xu H, Chen Z, He J, et al. Synergetic effects of quetiapine and venlafaxine in preventing the chronic restraint stress-induced decrease in cell proliferation and BDNF expression in rat hippocampus. Hippocampus 2006; 16: 551-559.
105. Yang M, Kim JS, Song MS, et al. Cyclophosphamide impairs hippocampus-dependent learning and memory in adult mice: possible involvement of hippocampal neurogenesis in chemotherapy-induced memory deficits. Neurobiol Learn Mem 2010; 93: 487-494.
106. Yanpallewar SU, Fernandes K, Marathe SV, et al. α2-adrenoreceptor blockade accelerates the neurogenic, neurotrophic and behavioral effects of chronic antidepressant treatment. J Neurosci 2010; 30: 1096-1109.
107. Yu F, Xing D, Peng Z, et al. Valproic acid promotes neural differentiation by induction of proneural factors in association with H4 acetylation. Neuropharmacology 2009; 65: 473-480.
108. Zhang P, Li J, Chen X, et al. Transplanted human embryonic stem cells survive, migrate, differentiate and increase endogenous nestin expression in adult rat cortical peri-infarction zone. Neuropathology 2009; 29: 410-421.
109. Zhao C, Deng W, Gage FH. Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis. Cell 2008; 132: 645-660.
110. Zhu C, Gao J, Karlsson N, et al. Isoflurane anesthesia induced persistent progressive memory impairment, caused a loss of neural stem cells and reduced neurogenesis in young but not adult rodents. J Cereb Blood Flow Metab 2010; 30: 1017-1030.