Wstęp
Stwardnienie rozsiane (sclerosis multiplex – SM) jest przewlekłą i postępującą chorobą demielinizacyjną o zróżnicowanej etiologii. Główną jej cechą jest tworzenie się w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) ognisk demielinizacyjnych, tzw. plak (Cendrowski 1993), a wyniki wielu badań sugerują, że u ich podłoża leżą procesy autoimmunologiczne (Selmaj 2006). Przyjmuje się ponadto, że patologia SM obejmuje nie tylko zmiany zapalne w OUN, lecz także procesy neurodegeneracyjne (Selmaj 2006).
Odrębnym, często eksplorowanym naukowo zagadnieniem związanym z SM jest stres i jego wpływ na układ immunologiczny. Wyniki badań w tym zakresie są niejednoznaczne (Selmaj 2006). Duża część pacjentów chorujących na SM uważa, że stres nasila objawy choroby. Pogląd ten został zapoczątkowany już w XIX w. przez francuskiego neurologa Jean-Martina Charcota, który uważał, że początek choroby może być powiązany z trudnymi doświadczeniami życiowymi (Charcot 1877). Od tamtego czasu opublikowano wiele badań na temat roli stresu w przebiegu SM. Ocenie poddawano różne jego aspekty: częstotliwość, intensywność, przewlekłość i rodzaj (Ackerman i wsp. 2002; Ackerman i wsp. 2003; Artemiadis i wsp. 2011; Brown i wsp. 2005; Brown i wsp. 2006a; Brown i wsp. 2006b; Buljevac i wsp. 2003; Mitsonis i wsp. 2008; Mitsonis i wsp. 2009). Wyniki tych badań zasadniczo potwierdzają obecność stresujących wydarzeń życiowych i związanych z nimi przeżyć w okresie poprzedzającym pogorszenie stanu klinicznego pacjentów z SM. Natura związku między stresem a dynamiką choroby wciąż jednak pozostaje niejasna. Postuluje się, że stres może się przekładać na zmiany endokrynne i immunologiczne związane z objawami i postępem choroby (Kern i Ziemssen 2008). Przesłankami do takiego wnioskowania są wyniki badań nad wpływem stresu na układ immunologiczny za pośrednictwem osi podwzgórze–przysadka–nadnercza oraz autonomicznego układu nerwowego (Chelmicka-Schorr i Arnason 1994; Sternberg 2001). Możliwość odkrycia tej zależności w relacji między stresem a SM napotyka na liczne ograniczenia badawcze, w dużej mierze związane z brakiem metodologicznej precyzji (Buljevac i wsp. 2003; Heesen i wsp. 2007). W niniejszym artykule dokonano przeglądu najważniejszych badań i podsumowano dotychczasową wiedzę na temat związku między stresem a nasileniem objawów SM.Badania kliniczno-kontrolne
Jak pokazują Artemiadis i wsp. (2011), w ciągu ostatnich 30 lat opublikowano wyniki jedynie 20 badań o charakterze obserwacyjnym odnoszących się do relacji między stresem a wystąpieniem rzutu choroby w SM. Pewną ich część stanowiły badania kliniczno-kontrolne. W jednym z takich badań Warren i wsp. (1991) porównywali pacjentów będących w okresie zaostrzenia choroby oraz pacjentów w fazie remisji pod względem obecności stresu emocjonalnego w ostatnich trzech miesiącach. Osoby będące w okresie manifestacji objawów klinicznych uzyskały wyższe wyniki w zakresie wcześniejszego doświadczania sytuacji stresujących o dużej intensywności, jak również powiązanych z nimi zaburzeń emocjonalnych o typie depresji, lęku, somatyzacji czy zaburzeń w sferze funkcjonowania społecznego. W porównaniu z osobami z grupy kontrolnej (faza remisji) były też bardziej skłonne stosować strategie radzenia sobie ze stresem oparte na emocjach. Osoby w fazie remisji z kolei częściej wybierały radzenie sobie skoncentrowane na rozwiązaniu problemu czy doświadczaniu wsparcia społecznego (Warren i wsp. 1991). W innym badaniu kliniczno-kontrolnym 61 pacjentów z SM podzielono na 3 grupy w zależności od stanu klinicznego (Kroencke i Denney 1999). Do pierwszej grupy zakwalifikowano osoby, u których symptomy choroby (jeden lub kilka) występowały stale w okresie nie dłuższym niż 6 miesięcy (faza zaostrzenia). Druga grupa składała się z osób doświadczających objawów chorobowych w okresie przekraczającym 6 miesięcy (faza chroniczna). W trzeciej grupie znalazły się te osoby z SM, u których w okresie powyżej 6 miesięcy nie odnotowano żadnych objawów (faza remisji). Badanych poproszono o wskazanie stresorów doświadczanych w ciągu ostatnich 6 miesięcy, a także strategii radzenia sobie wykorzystanych do walki z nimi. Analiza wyników uzyskanych przez pacjentów z grupy pierwszej i drugiej pokazała, że pacjenci będący w fazie zaostrzenia choroby (grupa 1.) istotnie częściej skarżyli się na różne trudności życiowe o większej intensywności niż pacjenci będący w fazie chronicznej (grupa 2.). Wyniki te nie zmieniły się nawet wówczas, kiedy w analizie statystycznej uwzględniono zmienne związane z samą chorobą, takie jak czas jej trwania czy wskaźnik liczby objawów. Pacjenci z grupy pierwszej wykazali ponadto istotnie większą tendencję do radzenia sobie ze stresem za pomocą strategii opartych na unikaniu czy agresji niż pacjenci z grupy drugiej. Różnica ta nie była jednak istotna, kiedy ponownie wzięto pod uwagę zmienne związane z chorobą. Nie zaobserwowano też żadnych istotnych różnic między grupą pierwszą i trzecią (faza remisji) pod względem liczby i ciężkości stresorów czy strategii radzenia sobie. Autorzy badania zastrzegli ostatecznie, że ze względu na niewielką liczebność grup uzyskane przez nich wyniki pozwalają sformułować jedynie pewnego rodzaju hipotezy do dalszych badań w omawianym zakresie (Kroencke i Denney 1999).Badania prospektywne
W poszukiwaniu powiązań między stresem a SM znacznie większą rolę odegrały badania prospektywne. W 2000 r. Mohr i wsp. przeprowadzili pionierskie badanie, którego celem było ustalenie powiązań między stresującymi wydarzeniami życiowymi, stresem psychologicznym a aktywnością choroby mierzoną za pomocą zmian w obrazie rezonansu magnetycznego (MRI) głowy. Badaniem objęto 36 pacjentów z postępująco-zwalniającą postacią SM, których poddawano ocenie klinicznej co 4 tygodnie przez okres od 7 miesięcy do 2 lat. Uzyskane dane pozwoliły na sformułowanie hipotezy, że takie czynniki stresogenne, jak konflikt czy zmiany w codziennej rutynie, mogą być powiązane z późniejszą aktywnością choroby. W opisywanym badaniu postuluje się, że obecność tych czynników zwiększyła ryzyko rozwoju nowych lezji widocznych w kolejnym badaniu MRI wykonanym po 8 tygodniach od zaistnienia czynnika. Związek ten jednak nie jest istotny statystycznie (Mohr i wsp. 2000). Ci sami autorzy w kolejnym badaniu eksplorowali wpływ strategii radzenia sobie o typie odwracania uwagi na badany wcześniej związek między stresem a SM (Mohr i wsp. 2002). Pewne potwierdzenie zyskał pogląd, że strategie radzenia sobie mogą być czynnikiem obniżającym prawdopodobieństwo pojawienia się nowych lezji. Wyniki tego badania należy jednak traktować jako wstępne i wymagające dalszych naukowych dociekań (Mohr i wsp. 2002).
Ciekawych obserwacji na temat związku między stresem a SM dostarczyło badanie Ackermana i wsp. (2003), na podstawie którego próbowano określić właściwości ważnych wydarzeń życiowych w okresie poprzedzającym zaostrzenie objawów SM oraz rolę aktywności układu sercowo-naczyniowego w zwiększaniu prawdopodobieństwa tego zaostrzenia. W 42% przypadków stresujące wydarzenia życiowe poprzedzały wystąpienie zaostrzenia choroby w ciągu kolejnych 6 tygodni. Zaostrzenia te były względnie niezależne od takich właściwości wydarzeń, jak natężenie czy rodzaj stresora. Zaobserwowano jednak, że osoby o wyższej reaktywności układu sercowo-naczyniowego, doświadczające stresujących wydarzeń życiowych, są bardziej zagrożone wystąpieniem rzutu choroby. W podobnym badaniu przeprowadzonym przez tę samą grupę badaczy stwierdzono, że 85% zaostrzeń choroby było poprzedzonych obecnością stresora w ostatnich 6 tygodniach. Wykazano także wprost proporcjonalną zależność między liczbą stresujących wydarzeń życiowych a prawdopodobieństwem pogorszenia stanu klinicznego pacjentów z SM (Ackerman i wsp. 2002). Dane uzyskane w obu badaniach są spójne z hipotezą o istotnej roli stresu w dynamice tej choroby.
Hipotezę tę postulowali także Buljevac i wsp. (2003). Stwierdzili oni, że nawet obecność jednego stresora stwarza ryzyko zaostrzenia choroby w kolejnych 4 tygodniach, a skumulowanie stresorów w ciągu miesiąca nie zwiększa w sposób znaczący ryzyka kolejnego rzutu choroby. Na uwagę zasługuje fakt, że w badaniu tym po raz pierwszy wzięto pod uwagę nie tylko to, czy stresujące wydarzenia miały miejsce w życiu pacjenta czy nie, lecz także to, jaka była indywidualna reakcja pacjenta na to wydarzenie: jak je przeżył i jaka była subiektywna ocena pacjenta doświadczanego stresu (Buljevac i wsp. 2003).
W 2006 r. grupa naukowców z Australii opublikowała wyniki dwuletniego prospektywnego badania, którego celem było zbadanie związku między wielorakimi aspektami stresujących wydarzeń życiowych a wystąpieniem zaostrzeń choroby w SM (Brown i wsp. 2006). W badaniu tym wzięło udział 101 uczestników będących pacjentami dwóch klinik zajmujących się leczeniem SM w Sydney. Raportowane przez pacjentów zaostrzenia choroby były oceniane przez neurologów, a następnie kwalifikowane (lub nie) jako rzut. Wyniki tego badania wskazują, że stres rozumiany jako stosunkowo często pojawiające się niespodziewane, stresujące wydarzenia życiowe może mieć potencjał zaostrzania przebiegu choroby. Siła stresora czy jego chroniczność nie mają większego znaczenia. Dodatkowe analizy pozwoliły badaczom na postawienie także innej hipotezy: płeć męska i wczesne stadium choroby mierzone niskim ogólnym wskaźnikiem niesprawności w skali EDSS Kurtzky’ego umieszczają pacjenta w grupie ryzyka wystąpienia kolejnego rzutu. Badacze ci po raz pierwszy też stwierdzili dwukierunkowy związek między stresem a pojawieniem się rzutu choroby: stresory sprzyjają rzutom, a rzuty stają się źródłami stresu. W podobnym badaniu ta sama grupa naukowców skoncentrowała swoją uwagę na poszukiwaniu czynników pośrednio i bezpośrednio regulujących przebieg choroby w SM (Brown i wsp. 2006). Wzięto pod uwagę nie tylko obecność stresujących wydarzeń życiowych, lecz także zmienne związane z samą chorobą, strategie radzenia sobie ze stresem, zmienne demograficzne, poziom depresji, lęku, zmęczenia, optymizm, umiejscowienie kontroli zdrowia, sprawność funkcji poznawczych oraz styl życia. W zakresie wpływu stresujących wydarzeń życiowych wykazano zależność podobną jak w poprzednim badaniu. Zaskakujące okazało się ponadto odkrycie, że strategia radzenia sobie ze stresem polegająca na poszukiwaniu wsparcia społecznego – ale nie doświadczanie wsparcia i satysfakcji z tym związanej – była powiązana z zaostrzeniem choroby. Pozostałe czynniki: przewlekłość stresora, zmienne związane z samą chorobą, zmienne demograficzne, depresja, lęk, umiejscowienie kontroli zdrowia, optymizm, sprawność poznawcza, wsparcie społeczne czy styl życia (np. palenie papierosów, picie alkoholu, kawy, aktywność fizyczna, jakość snu), nie miały wpływu na pojawianie się rzutów (Brown i wsp. 2006).
Jedno z ostatnich badań na temat roli stresu w dynamice SM przeprowadzili Mitsonis i wsp. (2008) w grupie 26 kobiet z postępująco-nawracającą postacią choroby. Badanie trwało 56 tygodni. Uzyskane dane po raz kolejny potwierdziły obecność wydarzeń stresujących w okresie poprzedzającym wystąpienie rzutu. Stwierdzono, że 3 wydarzenia lub więcej w ciągu 4 tygodni lub jedno wydarzenie, ale trwające co najmniej 10–14 dni, zwiększały ryzyko wystąpienia rzutu choroby w kolejnych 4 tygodniach. Wniosek ten zyskał potwierdzenie także w badaniu przeprowadzonym przez Potagasa i wsp. (2008). Zarówno w pierwszym, jak i drugim badaniu najczęściej podawanym przez pacjentów źródłem stresu były problemy rodzinne, małżeńskie i zawodowo-finansowe. Odkryto także, że w grupie ryzyka wystąpienia kolejnego rzutu poziom niepokoju był istotnie podwyższony w porównaniu z grupą kontrolną. Częściej też występowały infekcje, co dodatkowo rzuciło nieco światła na hipotezę o roli infekcji w przebiegu SM (Potagas i wsp. 2008).
Wyniki przeprowadzonych dotychczas badań wspierają hipotezę, że istnieje związek pomiędzy stresującymi wydarzeniami życiowymi a zaostrzeniami w SM. Zależność ta wydaje się logiczna, a przekonanie o niej jest powszechne w grupie osób dotkniętych tą chorobą, jednak dowody uzyskane z badań wciąż nie są rozstrzygające. Stosunkowo niewiele wiadomo też na temat mechanizmów biologicznych, poprzez które stres psychologiczny mógłby oddziaływać na przebieg SM. Informacje o biologicznych mechanizmach pośredniczących w odpowiedzi choroby na stres pochodzą głównie z badań na zwierzętach wykorzystujących model eksperymentalnego zapalenia nerwów (experimental autoimmune encephalomyelitis – EAE) – odpowiednik SM u ludzi (Heesen i wsp. 2007). Wyniki tych badań są spójne z ogólną wiedzą na temat wpływu stresu na układ immunologiczny, zgodnie z którą gwałtowny stres działa na reaktywność immunologiczną, przesuwając ją w kierunku odpowiedzi typu TH1 i TH2 (Casetta i Granieri 2000), a przewlekły stres działa immunosupresyjnie (Coo i Aronson 2004). Dodatkowo stwierdzono, że u osób z SM występuje zmniejszona lub zwiększona aktywność osi podwzgórze–przysadka–nadnercza (Heesen i wsp. 2007). Zaobserwowano wzajemny związek między obniżoną aktywnością osi podwzgórze–przysadka–nadnercza a zwiększoną ilością lezji w podwzgórzu i niekorzystnym przebiegiem klinicznym choroby (Heesen i wsp. 2007). Inna hipoteza zakłada, że procesy neurodegeneracyjne zachodzące w SM mogą być powiązane z większą aktywnością osi (Gold i wsp. 2005). O ile badania na zwierzętach (z wykorzystaniem EAE) zdecydowanie przemawiają na rzecz obniżonej aktywności osi podwzgórze–przysadka–nadnercza jako czynnika regulującego przebieg choroby, o tyle badania pacjentów z SM nie pozwalają na tak jednoznaczne konkluzje. Uważa się, że zarówno obniżona, jak i podwyższona aktywność tej osi może determinować dynamikę choroby (Kern i Ziemssen 2008). Dane wskazują także na możliwość istnienia odmiennych wzorców aktywności osi podwzgórze–przysadka–nadnercza w zależności od postaci choroby (pierwotnie/wtórnie postępująca, nawracająco-remitująca) czy też jej aktualnego stadium (zaostrzenie/remisja) (Kern i Ziemssen 2008). Mimo wielu hipotez dotyczących aktywności osi podwzgórze–przysadka–nadnercza w przebiegu SM wciąż niewiele wiadomo na temat roli, jaką w patogenezie SM odgrywają wzorce tej aktywności – czy sprzyjają progresji choroby czy też są konsekwencją procesów neurodegeneracyjnych w SM (Kern i Ziemssen 2008). Innymi słowy, wciąż brakuje jednoznacznych danych, na ile zakłócenia w funkcjonowaniu układu hormonalnego czy autonomicznego układu nerwowego są pierwotne, a na ile wtórne do progresji choroby w SM (Kern i Ziemssen 2008).
Jak wynika z zaprezentowanych danych, związek między stresem a SM jest złożony i wielowymiarowy. Obejmuje nie tylko różnorodne czynniki psychologiczne, lecz także skomplikowane mechanizmy biologiczne i stwarza badaczom wiele problemów, także natury metodologicznej. Artemiadis i wsp. (2011) w swoim przeglądzie badań opisują niektóre z nich, zwracając m.in. uwagę na niejednorodne miary użyte przez badaczy do oceny stresu czy branie pod uwagę stresu rozumianego głównie jako bodziec zewnętrzny – wydarzenie, z pominięciem jego indywidualnej oceny przez jednostkę. Kolejnym problemem metodologicznym była neurologiczna ocena zaostrzenia choroby „jedynie” na podstawie objawów klinicznych: tylko w dwóch badaniach (Mohr i wsp. 2000; Mohr i wsp. 2002) użyto do tego celu kryteriów radiologicznych. W większości badań naukowcom nie udało się też dostatecznie dobrze kontrolować czynników spustowych wpływających na relację między stresem a SM (Artemiadis i wsp. 2011).Podsumowanie
Wyniki przeprowadzonych dotychczas badań, mimo ograniczonej rzetelności, prowadzą do dość spójnych hipotez. Na ich podstawie bowiem postuluje się, że na związek między stresem a SM mogą mieć wpływ różnorodne czynniki biologiczne, psychologiczne, w tym dyspozycje osobowościowe (ulokowanie kontroli zdrowia, optymizm, stosowane strategie radzenia sobie ze stresem), a także obecność depresji, lęku, rodzaj i zakres wsparcia doświadczanego przez jednostkę (Cohen i Herbert 1996; Kiecolt-Glaser 1999). Nie wyklucza się roli infekcji wirusowych w zaostrzaniu przebiegu SM (Artemiadis i wsp. 2011; Panitch 1994; Sibley 1985), przy czym zakłada się, że skłonność do infekcji może być także odpowiedzią na stres o charakterze psychologicznym (Sheridon i Dobbs 1994; Sibley i wsp. 1985). Wreszcie sama choroba stanowi istotne źródło stresu, który zwrotnie może wpływać na jej przebieg. Różnorodne nasilone objawy fizyczne i psychiczne u pacjentów w okresie rzutu, duża niepewność co do przyszłości pociągają za sobą m.in. wzrost poziomu hormonów stresu (Lechin i wsp. 1994; Millac i wsp. 1969) oraz stężenia niektórych neuroprzekaźników, np. noradrenaliny, adrenaliny czy dopaminy, w porównaniu z pacjentami w okresie remisji (Brown i wsp. 2005). Wydaje się zatem, że chorzy na SM doświadczają szczególnego rodzaju błędnego koła, oznaczającego system wzajemnych interakcji między czynnikami stresującymi, epizodami choroby i związaną z nimi niesprawnością (LaRocca 1984).
Zgromadzona dotychczas i zaprezentowana w niniejszym artykule wiedza powinna nie tylko stymulować dalsze dociekania badawcze, ale przede wszystkim wyznaczać kierunki interwencji terapeutycznych w SM, tak aby jak najefektywniej leczyć lub też opóźniać pojawianie się objawów choroby. Zdrowy styl życia, zapobieganie infekcjom, treningi radzenia sobie ze stresem, wczesne wykrywanie i leczenie zaburzeń nastroju, próba zmiany nieelastycznych i dysfunkcjonalnych przekonań na temat siebie i świata, rozwijanie sieci wsparcia to elementy istotnie uzupełniające farmakoterapię SM. Mają one bowiem szansę realnie wpłynąć na przebieg choroby, a co za tym idzie – znacząco podnieść jakość życia osób nią dotkniętych. Warto jednak pamiętać, że stres z pewnością nie jest jedynym czynnikiem regulującym dynamikę objawów w SM. Pacjenci powinni mieć tego świadomość. Pozwoli im to uniknąć nadmiernego poczucia winy oraz lęku w sytuacji, kiedy aktualnie doświadczany stres wymknie się spod kontroli (Mitsonis i wsp. 2009).Piśmiennictwo
1. Ackerman KD, Heyman R, Rabin BS, et al. Stressful life events precede exacerbations of multiple sclerosis. Psychosom Med 2002; 64: 916-920.
2. Ackerman KD, Stover A, Heyman R, et al. 2002 Robert Ader New Investigator award. Relationship of cardiovascular reactivity, stressful life events, and multiple sclerosis disease activity. Brain Behav Immun 2003; 17: 141-151.
3. Artemiadis AK, Anagnostouli MC, Alexopoulos EC. Stress as a risk factor for multiple sclerosis onset or relapse: a systematic review. Neuroepidemiology 2011; 36: 109-120.
4. Brown RF, Tennant CC, Dunn SM, Pollard JD. A review of stress-relapse interactions in multiple sclerosis: important features and stress-mediating and -moderating variables. Mult Scler 2005; 11: 477-484.
5. Brown RF, Tennant CC, Sharrock M, et al. Relationship between stress and relapse in multiple sclerosis. Part I. Important features. Mult Scler 2006a; 12: 453-464.
6. Brown RF, Tennant CC, Sharrock M, et al. Relationship between stress and relapse in multiple sclerosis. Part II. Important features. Mult Scler 2006b; 12: 465-475.
7. Buljevac D, Hop WC, Reedeker W, et al. Self reported stressful life events and exacerbations in multiple sclerosis: prospective study. BMJ 2003; 327: 646.
8. Casetta I, Granieri E. Prognosis of multiple sclerosis: environmental factors. Neurol Sci 2000; 21 (4 Suppl 2): S839-S842.
9. Cendrowski W. Stwardnienie rozsiane. PZWL, Warszawa 1993.
10. Charcot JM. Lectures on Diseases of the Nervous System. New Sydenham Society, London 1877.
11. Chelmicka-Schorr E, Arnason BG. Nervous system-immune system interactions and their role in multiple sclerosis. Ann Neurol 1994; 36 Suppl: S29-32.
12. Cohen S, Herbert TS. Health psychology: psychological factors and physical disease from the perspective of human psychoneuroimmunology. W: Spence JT, Darley JM, Foss DJ (eds.). Annual review of psychology, Volume 47. Annual Reviews Inc, Palo Alto, CA 1996: 113-142.
13. Coo H, Aronson KJ. A systematic review of several potential non-genetic risk factors for multiple sclerosis. Neuroepidemiology 2004; 23: 1-12.
14. Gold SM, Mohr DC, Huitinga I, et al. The role of stress-response systems for the pathogenesis and progression of MS. Trends Immunol 2005; 26: 644-652.
15. Heesen C, Gold SM, Huitinga I, Reul JM. Stress and hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis: a review. Psychoneuroendocrinology 2007; 32: 604-618.
16. Heesen C, Mohr DC, Huitinga I, et al. Stress regulation in multiple sclerosis: current issues and concepts. Mult Scler 2007; 13: 143-148.
17. Kern S, Ziemssen T. Brain-immune communication psychoneuroimmunology of multiple sclerosis. Mult Scler 2008; 14: 6-21.
18. Kiecolt-Glaser JK. Norman Cousins Memorial Lecture 1998. Stress, personal relationships, and immune function: health implications. Brain Behav Immun 1999; 13: 61-72.
19. Kroencke DC, Denney DR. Stress and coping in multiple sclerosis: exacerbation, remission and chronic subgroups. Mult Scler 1999; 5: 89-93.
20. LaRocca NG. Psychosocial factors in multiple sclerosis and the role of stress. Ann N Y Acad Sci 1984; 436: 435-442.
21. Lechin F, van der Dijs B, Lechin A, et al. Plasma neurotransmitters and cortisol in chronic illness: role of stress. J Med 1994; 25: 181-192.
22. Millac P, Book DB, Chase K. Endocrine function in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1969; 32: 414-418.
23. Mitsonis CI, Potagas C, Zervas I, Sfagos K. The effects of stressful life events on the course of multiple sclerosis: a review. Int J Neurosci 2009; 119: 315-335.
24. Mitsonis CI, Zervas IM, Mitropoulos PA, et al. The impact of stressful life events on risk of relapse in women with multiple sclerosis: a prospective study. Eur Psychiatry 2008; 23: 497-504.
25. Mohr DC, Goodkin DE, Bacchetti P, et al. Psychological stress and the subsequent appearance of new brain MRI lesions in MS. Neurology 2000; 55: 55-61.
26. Mohr DC, Goodkin DE, Nelson S, et al. Moderating effects of coping on the relationship between stress and the development of new brain lesions in multiple sclerosis. Psychosom Med 2002; 64: 803-809.
27. Panitch HS. Influence of infection on exacerbations of multiple sclerosis. Ann Neurol 1994; 36: S25-28.
28. Potagas C, Mitsonis C, Watier L, et al. Influence of anxiety and reported stressful life events on relapses in multiple sclerosis: a prospective study. Mult Scler 2008; 14: 1262-1268.
29. Selmaj K. Stwardnienie rozsiane. Termedia, Poznań 2006.
30. Sheridon JF, Dobbs CM. Stress, viral pathogenesis, and immunity. W: Glaser R, Kiecolt-Glaser JK (eds.). Handbook of human stress and immunity. Academic Press, San Diego 1994.
31. Sibley WA, Bamford CR, Clark K. Clinical viral infections and multiple sclerosis. Lancet 1985; 1: 1313-1315.
32. Sibley WA. Risk factors in multiple sclerosis. W: Raine CS, McFarland HF, Tourtellotte WW (eds.). Multiple sclerosis: clinical and pathogenetic basis. Chapman & Hall, London 1997.
33. Sternberg EM. Neuroendocrine regulation of autoimmune/inflammatory disease. J Endocrinol 2001; 169: 429-435.
34. Warren S, Warren KG, Cockerill R. Emotional stress and coping in multiple sclerosis (MS) exacerbations. J Psychosom Res 1991; 35: 37-47.
