Mentalny trening aktywizujący w funkcjonowaniu poznawczym pacjentów onkologicznych poddawanych radioterapii – badania pilotażowe

Wstęp

Zaburzenia poznawcze u chorych onkologicznie

W ostatniej dekadzie wzrosła liczba publikacji poświęconych zaburzeniom poznawczym po leczeniu przeciwnowotworowym (Allen i wsp. 2018; Cerulla i wsp. 2010). Leczenie chemio- i radioterapeutyczne towarzyszące diagnozie nowotworu powoduje następstwa w funkcjonowaniu poznawczym w postaci albo subiektywnie odczuwanego pogorszenia zdrowia mentalnego, albo potwierdzonych wynikami obiektywnych miar neuropsychologicznych zaburzeń poznawczych (cognitive impairment – CI) (Bender i Merriman 2014; Quesnel i wsp. 2009; Li i Caeyenberghs 2018). Ostatnie lata dowiodły, że CI mogą być następstwem diagnozy i leczenia nowotworów ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz innych niż z OUN, m.in. guzów litych pochodzących z piersi, jelita grubego lub prostaty oraz nowotworów hematologicznych, tj. białaczki lub chłoniaka. Szacuje się, że częstość występowania CI w przypadku nowotworów OUN sięga 90% (Vardy i Tannock 2014), a dla innych niż z OUN – nawet 75% (Allen i wsp. 2018). U ok. 25% osób wyleczonych CI występują do 20 lat po ukończeniu leczenia (Koppelmans i wsp. 2012; Ahles i wsp. 2012). Objawy CI związane z nowotworami OUN zależą od lokalizacji i resekcji chirurgicznej guza wraz z marginesem otaczającej go tkanki, jak również radioterapii określonych obszarów mózgu powodującej deficyty poznawcze bezpośrednio związane z obszarem napromieniania. Globalne zaburzenia poznawcze mogą też wynikać z radioterapii całego mózgu lub dokanałowej chemioterapii. Dotkliwość CI związanych z nowotworami OUN jest zatem bezpośrednio uzależniona od objętości i lokalizacji tkanki zajętej przez guz oraz obszaru leczonego chemio- lub radioterapią, jak również od resekcji chirurgicznej guza wraz z marginesem (Allen i wsp. 2018). Z kolei CI niezwiązane z OUN zazwyczaj mają bardziej subtelny charakter. Skargi dotyczą najczęściej spowolnienia procesów myślenia, trudności z koncentracją, kłopotów z pamięcią świeżą, wyszukiwaniem słów oraz planowaniem zadań i zarządzaniem wieloma zadaniami (Myers 2013). Zgłaszane problemy są jednak potwierdzone wynikami obiektywnych neuropoznawczych miar w domenach pamięci krótkotrwałej (roboczej), uwagi oraz koncentracji, szybkości przetwarzania informacji, wizualizacji przestrzennej oraz funkcjach wykonawczych (McGinty i wsp. 2014).

Zaburzenia poznawcze a radioterapia

Dotychczasowe doniesienia na temat występowania zaburzeń funkcji poznawczych u pacjentów onkologicznych w wyniku leczenia odnoszą się głównie do stosowania chemioterapii, zdarza się jednak, że wnioski wysuwane są na podstawie wyników badań pacjentów objętych leczeniem skojarzonym, w tym radioterapią, lub na podstawie badań pacjentów poddawanych tylko radioterapii (Donovan i wsp. 2005; Kesler i wsp. 2013; Kohli i wsp. 2007). W związku z miejscowym charakterem oddziaływania radioterapii możliwe zaburzenia funkcji poznawczych do niedawna były przypisywane tylko leczeniu w obszarze głowy oraz szyi, co ma bezpośrednie przełożenie na OUN (Hui i Bernstein 2011). Ponadto napromienianie promieniowaniem X jest uważane za mniej inwazyjne ze względu na miejscowy charakter oddziaływania na organizm. Z tej przyczyny doniesienia na temat zaburzeń poznawczych u pacjentów poddawanych jedynie tej formie leczenia często były pomijane (Kohli i wsp. 2007; Hui i wsp. 2011). Mimo że brakuje jednoznacznych doniesień o występowaniu negatywnych efektów poznawczych oraz czasie ich trwania u chorych poddawanych radioterapii (Shibayama i wsp. 2014; Browall i wsp. 2008), nie należy ignorować wyników, które dowodzą istnienia zaburzeń. Geinitz i wsp. (2001), Janaki i wsp. (2010) oraz Marchand i wsp. (2010) wykazali najpierw obniżenie poziomu funkcji poznawczych, a następnie powrót do normy, jeszcze podczas radioterapii lub krótko po jej zakończeniu. Według innych autorów zaburzenia poznawcze utrzymują się do kilku miesięcy, a nawet lat po zakończeniu terapii (Quesnel i wsp. 2009; Jim i wsp. 2009; Kohli i wsp. 2007; Noal i wsp. 2011; Phillips i wsp. 2012). Z badań Kohli i wsp. (2007) wynika, że przebieg CI u osób poddanych radioterapii jest mniej ostry niż u pacjentów otrzymujących chemioterapię, biorąc pod uwagę średnią nasilenia objawów. Nie do końca znany jest mechanizm powstawania CI po radioterapii. W badaniach przeprowadzonych zarówno na zwierzętach (Feiock i wsp. 2016), jak i na ludziach (Shibayama i wsp. 2014) wykazano szkodliwe oddziaływanie radioterapii na funkcje poznawcze na poziomie komórkowym. Kilka badań sugeruje (Myers 2008; Meyers i wsp. 2005; Ishikawa i wsp. 2012), że nawet miejscowa radioterapia wywołuje stany zapalne i podwyższony poziom cytokin prozapalnych w układzie krążenia. Dwa badania kliniczne wykazały związek między krążącymi cytokinami prozapalnymi a zaburzeniami poznawczymi u pacjentów z chorobą nowotworową, a ponadto dowiodły, że spośród wielu cytokin prozapalnych jedynie stężenie interleukiny 6 (IL-6) korelowało ujemnie z funkcjami poznawczymi (Meyers i wsp. 2005) lub z domeną poznawczą w wymiarze jakości życia (quality of life – QOL) (Ishikawa i wsp. 2012). Potwierdziły to badania Shibayama i wsp. (2014), w których w grupie 105 pacjentów z rakiem piersi poddanych miejscowej radioterapii wykazano znacznie niższy poziom werbalnej pamięci roboczej, za pośrednictwem większego stężenia IL-6 w osoczu, mierzonej rok po leczeniu operacyjnym piersi w stosunku do nienapromienianej grupy kontrolnej (n = 54). Okazuje się, że u pacjentów z rakiem piersi z uzupełniającą regionalną radioterapią mogą występować zaburzenia funkcji poznawczych nawet kilka miesięcy po zakończeniu leczenia. Związek między terapią a zaburzeniami poznawczymi może być zatem częściowo mediowany przez zwiększenie stężenia IL-6 w osoczu. Przedstawione wyniki badań uzasadniają wprowadzenie interwencji poznawczych towarzyszących leczeniu radioterapeutycznemu w grupie pacjentów onkologicznych.

Poznawcze programy interwencyjne

Rozpoznanie czynników ryzyka wystąpienia CI, jak również objawów zaburzeń poznawczych u pacjenta jest podstawą włączenia go do programów interwencyjnych skupionych na utrzymywaniu funkcji poznawczych oraz zapobieganiu dalszemu postępowaniu zmian (Ferguson i wsp. 2012; Phillips i wsp. 2012). W tym celu wykorzystywane są różne poznawcze metody terapeutyczne, takie jak trening MAAT (Memory and Attention Adaptation Training), ćwiczenia C-Car and Strategy Training, metoda redukcji stresu MSBR (Mindfulness-Based Stress Reduction) i polski system RehaCom (za: Bury 2015). Ze względu na wzrost liczby osób, które przeszły chorobę nowotworową, na uwagę zasługuje poznawcza profilaktyka pierwotna i rehabilitacja poznawcza. Nie brakuje badań potwierdzających skuteczność interwencji poznawczych u osób z nowotworami mózgu (Gehring i wsp. 2009; Hassler i wsp. 2010; Zucchella i wsp. 2013; Miotto i wsp. 2013), jak również badań wśród chorych z nowotworami spoza OUN. W drugim przypadku grupą cieszącą się szczególnym zainteresowaniem badaczy, jeśli chodzi o skuteczność interwencji poznawczych, są chorzy na raka piersi (Ferguson i wsp. 2007; Ferguson i wsp. 2012; Poppelreuter i wsp. 2009; Von i wsp. 2012; Damholdt i wsp. 2016; Kesler i wsp. 2013; Ercoli i wsp. 2015). Chociaż badania pokazały, że trening poznawczy u osób, które przeszły leczenie z powodu raka piersi i u których nie stwierdzono zmian przerzutowych (Poppelreuter i wsp. 2009; Von i wsp. 2012; Damholdt i wsp. 2016; Kesler i wsp. 2013), jest akceptowalną interwencją z obiecującymi wynikami, to jednak potrzebne są kolejne badania, które pozwolą zrozumieć trwałość uzyskanych efektów. Celem badań była wstępna ocena stosowania nowatorskiego w obszarze onkologii mentalnego treningu aktywizującego (mental activating training – MAT; Lehrl i Sturm 2015) oraz czynników ryzyka i szans realizacji badań funkcji poznawczych u pacjentów poddawanych radioterapii.

Materiał i metody

Uczestnicy i projekt badań

Projekt badań uzyskał pozytywną opinię Komisji Bioetyki Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu. Uczestnikami byli pacjenci Dolnośląskiego Centrum Onkologii. Do badań kwalifikował lekarz radiolog podczas pierwszej wizyty i planowania leczenia. Kryteriami włączenia były: 1) kwalifikacja pacjenta do radioterapii, 2) brak historii chemioterapii oraz leczenia skojarzonego z chemioterapią, 3) diagnoza nowotworu płuc, piersi lub prostaty, 4) brak rozpoznania klinicznie znaczących zaburzeń poznawczych lub chorób z objawami zaburzeń poznawczych; podczas wywiadu anamnestycznego przeprowadzonego w trakcie badania wstępnego stan psychiczny badanych został oceniony jako dobry lub bardzo dobry, zostali uznani za będących w pełnym kontakcie logiczno-słownym, zorientowani co do miejsca i czasu, bez historii leczenia psychiatrycznego i neurologicznego, niezgłaszający subiektywnych zaburzeń poznawczych, 5) pozytywne rokowanie medyczne. Udział w projekcie zaproponowano dziesięciu osobom w wieku 40–74 lat, trzem mężczyznom z nowotworem płuc bądź prostaty i siedmiu kobietom z diagnozą nowotworu piersi. Przedstawiono im cele badań, projekt interwencji oraz przewidywane trzy etapy badań psychologicznych. Wszystkie osoby wyraziły pisemną zgodę na udział w projekcie. Pacjenci zakwalifikowani do udziału w projekcie byli leczeni ambulatoryjnie. Czas trwania naświetlań i towarzyszącego radioterapii poznawczego projektu treningowego był zróżnicowany i wynosił od 3 do 6 tygodni. Autorzy założyli zatem badanie wstępne oraz dwa badania kontrolne – po zakończeniu naświetlań i interwencji oraz po kolejnych 6 tygodniach. Chciano w ten sposób poznać możliwy odległy efekt treningu poznawczego. Do pierwszego badania psychologicznego zgłosiło się dziesięć osób, do drugiego trzy, a do trzeciego tylko jedna. Poniżej znajduje się krótki opis leczenia każdego z trzech pacjentów, którzy wzięli udział w pierwszym i drugim (P1, P2 i P3) oraz trzecim badaniu (P3).
Pacjent 1, kobieta, 47 lat, wykształcenie wyższe, była poddawana radioterapii konformalnej (3D) fot. 6 MeV na obszar: piersi prawej do D = 45 Gy/20 fr (d/fr = 2,25 Gy), loży po usuniętym guzie piersi prawej do Dc = 50 Gy/20 fr (d/fr = 2,5 Gy). Czas leczenia wynosił 4 tygodnie. Pacjent 2, mężczyzna, 74 lata, wykształcenie podstawowe, był poddawany radioterapii techniką IGRT fot. 6 MeV na obszar gruczołu krokowego do Dc = 50 Gy/25 fr w skojarzeniu z następczą brachyterapią do Dc = 15 Gy/1 fr. Czas leczenia wynosił 5 tygodni. Pacjent 3, kobieta, 64 lata, wykształcenie wyższe, była poddawana teleradioterapii konformalnej z liczbą frakcji 16. Obszar napromieniania to pierś lewa, zastosowano technikę hybrydową 3D/RAPID ARC, promienie jonizujące o energii 6 MeV. Dawka całkowita wynosiła 42,56 Gy, dawka frakcyjna 2,66 Gy, a czas leczenia 3 tygodnie. Pozostałych siedmiu uczestników projektu nie zdecydowało się na drugie i trzecie badanie psychologiczne lub nie zgłosiło się do psychologa w ostatnim dniu naświetlań. Osoby, które zrezygnowały z drugiego badania, poinformowały o tym lekarza lub psychologa (cztery osoby), a swoją decyzję uzasadniały zmęczeniem wynikającym z poddania się w tym dniu wcześniejszemu naświetlaniu, niekorzystnymi warunkami pogodowymi lub potrzebą jak najszybszego opuszczenia szpitala i powrotu do domu. Dwoje z nich skarżyło się na odczyn popromienny wynikający ze zwiększonego wydzielania potu w upalne dni lata, w których odbywało się napromienianie. U dwóch innych osób stwierdzono podwyższoną temperaturę ciała, często występującą u pacjentów poddawanych naświetlaniom, oraz wynikające z tego ogólny dyskomfort i złe samopoczucie. Z uwagi na brak kontaktu z psychologiem pozostałych trzech pacjentów w ostatnim dniu pobytu w szpitalu nie poznano rzeczywistej przyczyny ich nieobecności.

Metody badań

W badaniach wykorzystano trzy narzędzia do pomiaru poziomu funkcji poznawczych (CTT, COWAT, CORSI), jedną miarę stanu psychicznego (PSS-10) oraz obserwację i wywiad z pacjentem w celu uzyskania informacji na temat zainteresowania uczestników ćwiczeniami oraz ewentualnych trudności w wykonywaniu zadań treningowych. Poniżej zamieszczono krótki opis zastosowanych metod. Kolorowy test połączeń (Color Trails Test – CTT), w opracowaniu Łojek i Stańczak (2012, Pracownia Testów Psychologicznych) – bada uwagę i funkcje wykonawcze. Składa się z dwóch części CTT-1 i CTT-2, każda mierzy nieco odmienne funkcje: CTT-1 – celowe przeszukiwanie wzrokowe materiału, utrzymywanie i przerzutność uwagi oraz zdolności grafomotoryczne, a CTT-2 – dodatkowo podzielność uwagi, sekwencyjne przetwarzanie informacji oraz monitorowanie własnego zachowania. Test stanowi bardzo czułe narzędzie do wykrywania zaburzeń funkcji wykonawczych i procesów uwagi spowodowanych przyczynami psychiatrycznymi i neurologicznymi. Z uwagi na obecność równoważnych wersji A, B, C i D z powodzeniem może być stosowany w badaniach podłużnych. W projekcie został wykorzystany przed i po interwencji u P1 i P2, a u P3 dodatkowo do pomiaru po 6 tygodniach.
Test fluencji słownej (Controlled Oral Word Association Test – COWAT) (Borkowski i wsp. 1967; Lezak i wsp. 2004) – bada poziom płynności słownej rozumianej jako umiejętny dobór słów zakodowanych w wyniku doświadczeń językowych (Łuczywek i Fersten 2008). Badanie pozwala na operacjonalizację dwóch rodzajów kryteriów: formalnego (określanego jako literowe, fonetyczne lub fonemiczne) oraz semantycznego (zwanego treściowym, znaczeniowym lub kategorialnym). Test jest rzetelnym wskaźnikiem dysfunkcji wykonawczych związanych z lezją płatów czołowych oraz zaburzeń semantycznych wynikających z patologii płatów skroniowych (Micelli i wsp. 1981; Lezak i wsp. 2004). W praktyce klinicznej przyjmuje się, że diagnostycznym punktem odcięcia (wynikiem nieprawidłowym) jest 15 podanych słów (Piskunowicz i wsp. 2013). W projekcie był wykorzystany przed i po interwencji u P1 i P2, a u P3 również w pomiarze po 6 tygodniach. Corsi Block-Tapping Task (nazywany CBT lub CORSI), autorstwa Corsiego, wchodzi w skład Wiedeńskiego Systemu Testów – bada wizualno-przestrzenną rozpiętość pamięci krótkotrwałej oraz uczenie się wizualno-przestrzenne. Jest wykorzystywany w praktyce klinicznej i badaniach eksperymentalnych. Służy do badania różnic indywidualnych w zakresie przestrzennej pamięci roboczej, ponieważ zadanie CBT jest związane z podsystemem wzrokowo-przestrzennym na dwóch poziomach – behawioralnym i neuropsychologicznym. Zadanie CBT ze względu na swój sekwencyjny charakter wymaga zaangażowania centralnego systemu wykonawczego pamięci roboczej. W projekcie był wykorzystany tylko w badaniu P3 przed i po interwencji. Ze względu na warunki lokalowe Zakładu Radioterapii, organizację pracy oraz jej schemat w zakresie przygotowania pacjenta do leczenia przeprowadzenie badania w gabinecie, gdzie znajdował się komputer z oprogramowaniem oraz testem CORSI (dotyczy P1 i P2), było znacząco utrudnione. Autorzy zrezygnowali ponadto z zastosowania tego testu w trzecim pomiarze u P3 z powodu trudności z przeniesieniem komputera do wolnego pomieszczenia, w którym mogło się w tym dniu odbyć badanie. W konsekwencji wycofano ten test z dalszych badań. Skala spostrzeganego stresu (Perceived Stress Scale – PSS-10), autorstwa Cohena (1988) w opracowaniu Juczyńskiego i Ogińskiej-Bulik (2012) – mierzy poziom odczuwanego stresu. Skala składa się z dziesięciu pytań, które dotyczą myśli i odczuć związanych z wydarzeniami z ostatniego miesiąca. Wyniki surowe plasują się w przedziale od 0 do 40 punktów. Wynik skali jest sumą wszystkich punktów. Wraz ze wzrostem wyniku rośnie poziom odczuwanego stresu. W celu odniesienia uzyskanego wyniku do wyników w polskiej grupie normalizacyjnej dokonuje się jego przełożenia na skalę stenową. W projekcie skalę PSS wykorzystano przed i po interwencji u P1 i P2, a u P3 również w pomiarze po 6 tygodniach.

Projekt interwencji

Zastosowany w projekcie mentalny trening aktywizujący (Lehrl i Sturm 2015) charakteryzuje się cyklicznością właściwą dla treningu fizycznego, wymaga zatem rozgrzewki, treningu właściwego oraz wyciszenia i odpoczynku po wysiłku. Prowadzony był w formule trzech faz odpowiadającym cyklom aktywności mózgowej towarzyszącej wykonywaniu złożonych zadań poznawczych. Faza pierwsza, wprowadzająca, aktywizuje i rozgrzewa mózg do wysiłku. W fazie drugiej, zwanej właściwą, adaptacyjną, mózg funkcjonuje na optymalnym poziomie pobudzenia, wykazuje maksimum wydajności, adaptując się do tempa i stresu towarzyszącego wykonywaniu zadań poznawczych. Faza trzecia – relaksacyjna, wyciszająca, służy uspokojeniu i relaksowi potrzebnemu mózgowi po długotrwałym i intensywnym wysiłku intelektualnym. W każdej z faz treningu uczestnikowi są prezentowane zadania o różnym poziomie trudności oraz podawana informacja o wymaganym, właściwym dla danej fazy tempie wykonywania zadań – poziom trudności i tempo pracy są czynnikami różnicującymi poszczególne fazy. MAT służył stymulacji funkcji wykonawczych i werbalnych, jak również pamięci operacyjnej, zawierał zadania stymulujące koncentrację i uwagę, wymagające krótko- i długoterminowej koncentracji uwagi. Obejmował zadania o charakterze kalkulacyjnym i werbalnym. Celem zadań było m.in. rozróżnienie i uporządkowanie pomieszanych sylab, poszukiwanie par synonimów, rekonstrukcja sekwencji słownych i identyfikacja szczegółów w napisanej opowieści, rekonstrukcja znanych przysłów, przeszukiwanie sekwencji liter i cyfr dla znalezienia sekwencji powtarzających się cyfr, liter lub liter z cyframi, dodawanie lub odejmowanie liczb, odnalezienie klucza/zasady pojawiania się kolejnych występujących po sobie liczb, rozwiązywanie prostych zadań wymagających mnożenia lub dzielenia, wskazywanie optymalnych rozwiązań w opisanej sytuacji, identyfikacja pułapek/błędów w zaprezentowanych historyjkach etc. Do przygotowania zeszytów treningowych autorzy czerpali inspirację m.in. z Geistig Fit (2018, H. 1-4), w którym prezentowane są przykładowe ćwiczenia poznawcze.
Trening był prowadzony w formule N×7home, gdzie N odpowiadało liczbie tygodni napromieniania, a 7home dotyczyło zestawów zadań/sesji przeznaczonych na 7 kolejnych dni tygodnia. W codziennej sesji treningowej uczestnik pracował nad 10–12 zadaniami, w czasie wynoszącym 30–45 minut, zależnie od możliwości i tempa indywidualnej pracy. Pierwsza faza obejmowała 2 zadania, druga – 8 zadań (w tym 6 obowiązkowych), trzecia – 2 zadania. Proponowana liczba zadań w tygodniu była taka sama dla każdego uczestnika treningu. Pacjentów różnił czas trwania interwencji, ponieważ był dostosowany do liczby tygodni naświetlań. Zeszyty treningowe przekazywał uczestnikom projektu lekarz prowadzący leczenie w pierwszym dniu naświetlań oraz w pierwszym dniu kolejnego tygodnia naświetlań. Wtedy też każdy uczestnik oddawał wypełniony zeszyt z minionego tygodnia. Każdy zeszyt zawierał 7 zestawów ćwiczeń przewidzianych na 7 dni tygodnia. Po zeszyty zgłosili się wszyscy (10) zakwalifikowani pacjenci, każdy rozwiązał wszystkie zadania. Uczestnicy byli zainteresowani treningiem, a z informacji od nich wiadomo, że niektóre zadania nie były dla nich łatwe, jednak odczuwali satysfakcję z ich rozwiązywania. Zadania wykonywali samodzielnie, o dowolnej porze dnia, biorąc pod uwagę indywidualne samopoczucie. W instrukcji do treningu znajdowała się informacja o wymaganym samodzielnym rozwiązywaniu zadań. Z badań Geinitz i wsp. (2001) i Janaki i wsp. (2010) wynika, że zarówno obniżenie funkcji poznawczych, jak i powrót do poziomu wyjściowego może nastąpić jeszcze podczas radioterapii lub krótko po jej zakończeniu. Z tego powodu zaproponowano interwencję poznawczą prowadzoną równolegle z naświetlaniami, która zdaniem autorów może stanowić przeciwwagę dla radioterapii, niekorzystnie oddziałującej na funkcje poznawcze. Czas interwencji był indywidualnie zróżnicowany i odpowiadał liczbie tygodni napromieniania.

Wyniki badań

W pracy przedstawiono wyniki badań trzech pacjentów (tab. 1). Dwoje spotkało się z psychologiem w pierwszym i ostatnim dniu naświetlań, a tylko jeden, zgodnie z założeniami projektu, został zbadany trzykrotnie.

Pacjent 1

Projekt badań: I badanie (bazowe), w pierwszym dniu naświetlań: CTT (wersja A), COWAT, PSS-10, II badanie, w ostatnim dniu naświetlań: CTT (wersja B), COWAT, PSS-10. Czas naświetlania i interwencji MAT wynosił 4 tygodnie, średnio 30 min/dzień. Wyniki: w zakresie celowego przeszukiwania materiału (CTT-1) oraz utrzymywania i przerzutności uwagi (CTT-2) wykazano znaczące skrócenie czasu potrzebnego na wykonanie zadań w II badaniu. Płynność słowna (COWAT, WP Z) malała zarówno w kryterium I, jak i II. Odczuwany stres (PSS-10) plasował się na takim samym średnim poziomie w I i II badaniu (4 sten). Dane obserwacyjne oraz wywiad przeprowadzony przed przystąpieniem pacjentki do badań sugerują, że w II badaniu zmalał wskaźnik zakłóceń. Pacjentka nie zgłaszała wysokiego poziomu stresu czy dyskomfortu ani w trakcie, ani po radioterapii. Była zainteresowana zadaniami treningowymi, systematycznie zgłaszała się po kolejne cztery zaszyty. Nie miała uwag w związku z nadmierną trudnością zadań. Hipotezy sformułowane na podstawie wyników: 1) wyniki uzyskane w teście funkcji wykonawczych, uwagi i pamięci (CTT-1 i CTT-2) to możliwy korzystny efekt treningu mentalnego, 2) obniżenie poziomu zdolności językowych (COWAT, WP K i WP Z) w II badaniu wydaje się wynikiem większej wrażliwości tych funkcji na bezpośrednie skutki działania radioterapii, której negatywnym efektom nie przeciwdziała stosowany trening i/lub werbalne zadania poznawcze zawarte w treningu wymagają weryfikacji lub nie są skuteczne w ćwiczeniu funkcji werbalnych. Wnioski: po 4 tygodniach napromieniania i treningu nie stwierdzono obniżenia poziomu funkcjonowania poznawczego pacjentki w zakresie funkcji wykonawczych, uwagi i pamięci, odnotowano jednak obniżenie wyniku w teście COWAT.

Pacjent 2

Projekt badań: I badanie (bazowe), w pierwszym dniu naświetlań: CTT (wersja A), COWAT, PSS-10, II badanie, w ostatnim dniu naświetlań: CTT (wersja B), COWAT, PSS-10. Czas napromieniania i interwencji MAT wynosił 5 tygodni, 45 min/dzień. Wyniki: w zakresie celowego przeszukiwania materiału (CTT-1) oraz utrzymywania i przerzutności uwagi (CTT-2) wykazano skrócenie czasu potrzebnego na wykonanie zadań w II badaniu. Płynność słowna (COWAT) poprawiła się w kryterium I, znacząco w kryterium II (z 6 na 21 słów w WP Z). Poziom odczuwanego stresu (PSS-10) obniżył się w II badaniu (z 8 na 4 sten). Dane obserwacyjne oraz wywiad przeprowadzony przed przystąpieniem pacjenta do badań sugerują, że w II badaniu wskaźnik zakłóceń wzrósł mimo ogólnego lepszego samopoczucia w trakcie badania i niższego poziomu stresu. Pacjent był zainteresowany zadaniami treningowymi, systematycznie zgłaszał się po kolejne pięć zeszytów. Nie sygnalizował trudności z wykonywaniem zadań. Hipoteza sformułowana na podstawie wyników: wyniki uzyskane w teście funkcji wykonawczych, uwagi i pamięci (CTT-1 i CTT-2) oraz fluencji słownej (COWAT) to możliwy korzystny efekt treningu mentalnego. Wnioski: po 5 tygodniach radioterapii i interwencji poznawczej zaobserwowano wzrost poziomu funkcjonowania poznawczego pacjenta w zakresie mierzonych funkcji.

Pacjent 3

Projekt badań: I badanie (bazowe), w pierwszym dniu naświetlań: CTT (wersja A), COWAT, PSS-10, CORSI, II badanie, w ostatnim dniu naświetlań: CTT (wersja B), COWAT, PSS-10, CORSI, III badanie, po 6 tygodniach: CTT (wersja C), COWAT, PSS-10. Czas naświetlania i interwencji MAT wynosił 3 tygodnie, 35 min/dzień. Wyniki: w zakresie rozpiętości pamięci pacjentka w badaniu post popełniła mniej błędów w teście CORSI, co świadczy o poprawie pojemności pamięci przestrzennej i operacyjnej. Wydłużył się jednak czas trwania badania, co sugeruje wolniejsze procesy myślowe, przy możliwości dłuższego utrzymania uwagi w badaniu post w stosunku do I badania. Wyniki celowego przeszukiwania materiału (CTT-1) wskazują na wydłużenie czasu potrzebnego na wykonanie zadania bezpośrednio po ukończeniu radioterapii. Z kolei w badaniu III wyniki były zbliżone do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia. Druga część testu (CTT-2), badająca utrzymywanie i przerzutność uwagi, wskazuje na stopniowe skrócenie czasu potrzebnego na wykonanie zadania zarówno w II badaniu, jak i poprawę wyniku w III badaniu. Płynność słowna, oceniana w teście COWAT, wzrosła w kryterium I, a nieco zmalała w kryterium II w badaniu post, w badaniu III wyniki utrzymały się na takim poziomie jak w badaniu II. Poziom odczuwanego stresu (PSS-10) obniżył się w badaniu II i wynik ten utrzymał się w badaniu III w porównaniu z wartościami wyjściowymi (z 9 na 7 sten; wyniki wysokie). Dane obserwacyjne oraz wywiad przeprowadzony przed przystąpieniem pacjentki do badań sugerują, że w przypadku I badania mógł wystąpić najwyższy wskaźnik zakłóceń: stres związany z wstępnymi badaniami lekarskimi, zmęczenie i znużenie na skutek 40-minutowego czasu oczekiwania na badanie neuropsychologiczne (psycholog konsultował w tym czasie inną pacjentkę przyjętą na oddział). Bardzo wysoki poziom odczuwanego stresu podczas I badania był związany z obawą pacjentki przed rokowaniem i możliwością wystąpienia przerzutów. Pacjentka była zainteresowana zadaniami treningowymi, systematycznie zgłaszała się po kolejne trzy zeszyty. Wyrażała radość i zadowolenie z rozwiązywania zadań. W tygodniach naświetlań przebywała w szpitalnym hostelu, gdzie zachęcała inne leczące się mieszkanki do udziału w treningu. Zgłaszała trudności z wykonywaniem niektórych zadań werbalnych. Hipotezy, które można wysnuć na podstawie wyników: 1) na wyniki uzyskane w teście CORSI oraz CTT-2 korzystny wpływ mógł mieć trening mentalny, który stymuluje funkcje wykonawcze, pamięć i przerzutność uwagi, 2) powrót poziomu uwagi (CTT-1) oraz fluencji słownej (COWAT) do wartości wyjściowych, a nawet wyższych (COWAT) w badaniu III to możliwy odległy efekt stosowanych ćwiczeń mentalnych. Wnioski: po 3 tygodniach stosowania radioterapii i interwencji nie zaobserwowano obniżenia się poziomu funkcjonowania poznawczego pacjentki.

Dyskusja

Przedstawione wyniki badań pilotażowych pozwoliły na sformułowanie dwóch hipotez (H1 i H2), które zostaną poddane weryfikacji w dalszych badaniach. Po pierwsze (H1), wyniki pomiaru funkcji wykonawczych, uwagi i pamięci (CTT-1 i CTT-2) u P1, P2 i P3, pamięci krótkotrwałej oraz uczenia się wizualno-przestrzennego (CORSI) u P3 oraz fluencji słownej (COWAT) u P2 to możliwy korzystny efekt treningu mentalnego. Po drugie (H2), obniżenie poziomu zdolności językowych (COWAT) u P1 (a) może wynikać z większej wrażliwości tych funkcji na bezpośredni wpływ radioterapii, której negatywnym efektom nie przeciwdziała stosowany trening, lub (b) świadczy o tym, że werbalne zadania poznawcze zawarte w treningu wymagają szczegółowej analizy w celu zapewnienia silniejszego wytrenowania mierzonych funkcji.
Zastosowane w treningu MAT zadania poznawcze wydają się stymulujące dla funkcji wykonawczych oraz uwagi (za które odpowiadają płaty czołowe), mierzonych czasem wykonania zadania w CTT, czyli dla szybkości przeszukiwania (D’Elia i wsp. 2012). Czas wykonania zadania w CTT pozwala zatem wnioskować o możliwościach osób badanych w zakresie szybkości przeszukiwania materiału i monitoringu własnego zachowania. W trzech prezentowanych przypadkach różnica w czasie wykonania zadania CTT-2 wzrosła (tym samym skrócił się czas zadania w próbach post), w CTT-1 taka zmiana nastąpiła u P1 i P2, podczas gdy u P3 dopiero trzecia próba przyniosła oczekiwany krótszy czas wykonania zadania. Pozostałe wskaźniki CTT należy rozpatrywać bardziej w kategoriach jakościowych, charakteryzujących rodzaj trudności w wykonaniu zadań CTT. Brak błędów w wykonaniu zadania – kolejność liczb i kolejność kolorów w próbie post – świadczy o niewielkiej podatności badanych na wpływ czynników zakłócających oraz niskiej impulsywności zachowania. Szczególnie dotyczy to P1 i P2, których wyniki post potwierdzają zachowaną po napromienianiu sprawność monitorowania własnego zachowania oraz zdolność do utrzymywania w pamięci zasad wykonania zadań. D’Elia i wsp. (1996) wykazali związek podpowiedzi z czasem wykonania zadania w CTT (1 i 2) u osób chorych, co tłumaczy się ogólnym spowolnieniem psychomotorycznym, jakie występuje np. po urazach. U osób zdrowych taki związek wykazano jedynie w CTT-2. W żadnym z analizowanych przypadków nie stwierdzono wymienionych zależności. W wynikach badanych pacjentów nie odnotowano podpowiedzi, ale niewielką liczbę prawie błędów w badaniu post u P1 (n = 3 w CTT-2) i P2 (n = 1 w CTT-2), co świadczy jedynie o drobnych zakłóceniach w uwadze i pamięci. Pewien niepokój budzi wynik w teście CORSI w próbie post u P3, który może świadczyć o pogorszeniu poziomu wizualno-przestrzennej rozpiętości pamięci roboczej oraz uczenia się wizualno-przestrzennego bezpośrednio po zakończeniu radioterapii. Trudno jednak wnioskować o trwałości utrzymywania się wspomnianego efektu z uwagi na brak wykonania badania po 6 tygodniach. Wynik wskaźnika zakłóceń u P2 informuje o wydłużeniu czasu potrzebnego na wykonanie zadania CTT-2 w próbie post, co sugeruje większe problemy pacjenta w sprostaniu trudności zadania po zakończeniu naświetlań. W przypadku P1 i P3 wynik wskaźnika zakłóceń się obniżał, co świadczy o łatwości wykonania zadania CTT-2 w próbie post. Ze względu na wysoką czułość CTT w wykrywaniu zaburzeń funkcji wykonawczych i procesów uwagi można wnioskować o ich braku bezpośrednio po zakończeniu napromieniania u poddawanych treningowi pacjentów, a tym samym o skuteczności wykorzystanego w pilotażu treningu poznawczego MAT. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono w obiektywnych pomiarach neuropsychologicznych niekorzystnych zmian w funkcjonowaniu poznawczym w zakresie mierzonych funkcji wykonawczych, uwagi i pamięci roboczej. Ponieważ nie było grupy kontrolnej, uzyskanych wyników nie można wprost przypisać pozytywnym efektom MAT, niemniej postawione przez autorów hipotezy wydają się uzasadnione wynikami interwencji poznawczych przeprowadzonych u pacjentów onkologicznych uzyskanymi np. przez Ercoli i wsp. (2015) oraz Damholdt i wsp. (2016).
Pewną wątpliwość co do skuteczności MAT budzą wyniki testu COWAT. Jest to narzędzie charakteryzujące się kliniczną diagnostycznością dysfunkcji płata czołowego (Baldo i wsp. 2006), który odpowiada za funkcje wykonawcze. Test jest czuły na dysfunkcje lewej kory czołowej (Gouveia i wsp. 2007) oraz kory skroniowej i kory przedczołowej lewej półkuli. Zadanie kryterium formalnego aktywizuje dolną część lewego płata przedczołowego, a zadanie kryterium semantycznego przednią część kory przedczołowej (Gaillard i wsp. 2000). Uwzględniając górne zakresy wyników otrzymane przez Wysokińskiego i wsp. (2010) w grupie osób z uszkodzeniem OUN (n = 33), można brać pod uwagę możliwe poważne negatywne efekty radioterapii u P1. Możliwe, że uzyskane przez P1 niższe wyniki są efektem napromieniania, a zaproponowana interwencja poznawcza nie była skuteczna w zakresie wystarczającego stymulowania funkcji wykonawczych i werbalnych mierzonych testem COWAT. Postawiona teza wymaga weryfikacji w dalszych badaniach z grupą kontrolną. Niewątpliwie poznawcze programy interwencyjne mogą poprawić sprawność poznawczą chorych i stanowić przeciwwagę dla negatywnych skutków napromieniania (McNab i Klingberg 2008; Brehmer i wsp. 2012). Kalkulacyjne, werbalne i motoryczne zadania poznawcze zawarte w MAT, prowadzone w formule trzech faz aktywności mózgowej charakterystycznych dla wysiłku intelektualnego, dają nadzieję na przeciwdziałanie negatywnym poznawczym skutkom radioterapii, zważywszy na to, że MAT okazał się skuteczny w zakresie podnoszenia sprawności i efektywności poznawczej w grupie osób starszych i dzieci w różnym wieku (por. Lehrl i Sturm 2015). Zaproponowany pacjentom onkologicznym w ramach projektu trening MAT cieszył się dużym zainteresowaniem i był odebrany pozytywnie. Wielu badaczy (Poppelreuter i wsp. 2009; Von i wsp. 2012; Damholdt i wsp. 2016; Kesler i wsp. 2013; Von Ah i Crouch 2020) dowiodło, że trening poznawczy prowadzony wśród osób po leczeniu onkologicznym i uzyskaniu trwałej kontroli lokoregionalnej oraz bez zmian przerzutowych jest akceptowalną interwencją z obiecującymi wynikami, jednak potrzebne są kolejne badania potwierdzające skuteczność interwencji poznawczych oraz pozwalające poznać trwałość uzyskanych efektów.
Doświadczenia zdobyte podczas realizacji pilotażowego badania pozwoliły ocenić czynniki ryzyka i szanse powodzenia przygotowywanego przedsięwzięcia klinicznego i naukowego. Po pierwsze, za czynniki ryzyka niepowodzeń w realizacji projektu uznano: 1) wyższe prawdopodobieństwo rezygnacji pacjentów z udziału w badaniach post w porze letniej z uwagi na większe ryzyko odczynu popromiennego, 2) zmęczenie i stres wywołane naświetlaniami i technicznymi warunkami radioterapii (Habbous i wsp. 2017), co z kolei bez właściwego zarządzania emocjami i psychologicznego wsparcia pacjenta może skutkować unikaniem i niechęcią do poddawania się jakimkolwiek dodatkowym badaniom, oraz 3) możliwe fizyczne i psychiczne efekty naświetlań, skutkujące dyskomfortem, złym samopoczuciem i w konsekwencji odmową udziału w badaniach. Po drugie, autorzy proponują, aby badania post przeprowadzić w przedostatnim, a nie ostatnim dniu naświetlań, kiedy to pacjenci skupiali się przede wszystkim na możliwie szybkim opuszczeniu szpitala. Po trzecie, autorzy sugerują włączenie do badań również pacjentów leczonych stacjonarnie, u których udział w codziennym treningu poznawczym mógłby dodatkowo przeciwdziałać znużeniu i monotonii kilkutygodniowego pobytu w szpitalu. Ponadto uznano, że szanse realizacji projektu zwiększa bardzo dokładne, pisemne poinformowanie uczestników o planowanych, kontrolnych badaniach psychologicznych, ich liczbie, miejscu realizacji, osobach wykonujących oraz datach odpowiadających terminom obligatoryjnych kontroli onkologicznych, tj. po 6 tygodniach, 3 i 6 miesiącach od zakończenia leczenia radiologicznego. Może się to przyczynić do zwiększenia liczby uczestników w kolejnych etapach realizacji projektu. Wymienione czynniki ryzyka i możliwości realizacji badań nie wyczerpują listy, niemniej autorzy mają nadzieję, że pomogą one innym badaczom w realizacji własnych projektów.

Podsumowanie

Przedstawione wyniki pilotażu stanowią wstęp do szeroko zakrojonego, kontrolowanego badania klinicznego z randomizacją mającego na celu sprawdzenie skuteczności treningu MAT w zakresie utrzymania poziomu funkcji wykonawczych, pamięci i uwagi oraz funkcji werbalnych u pacjentów poddawanych radioterapii. Zaprezentowane wstępne wyniki oraz dotychczasowe efekty stosowania innych treningów poznawczych sugerują pozytywny wpływ MAT u pacjentów poddawanych radioterapii. Badania pilotażowe podkreślają wagę obserwacji pacjenta zarówno przed przystąpieniem do leczenia, jak i podczas interwencji poznawczej, ponieważ stres związany z rozpoczęciem radioterapii, zmęczenie i znużenie mogą zakłócić wyniki. Potencjalnie odległe w czasie neuro­psychologiczne badanie kontrolne post należałoby uzupełniać bardzo szczegółowym wywiadem, aby monitorować inne, poza radioterapią, negatywne czynniki mogące mieć wpływ na końcową ocenę poznawczą.
Założono, że trening poznawczy opracowany w modelu aktywności poznawczej, stymulujący prędkość i dokładność wykonywania zadań, może przynieść korzyści w wytrenowanych funkcjach wykonawczych, werbalnych, pamięci i uwagi, mierzonych obiektywnymi testami neuropsychologicznymi. Przyszłe badanie będzie obejmować grupy kontrolne oraz zostanie w nim zastosowane zaślepienie hipotezy, a analizy będą oceniać wrażliwość interwencji poznawczej zarówno na przedkliniczny spadek funkcji poznawczych związany np. z normalnym starzeniem się czy chorobami towarzyszącymi, jak i na zmiany będące skutkiem radioterapii. Autorzy mają nadzieję, że ich doświadczenia będą pomocne innym badaczom planującym realizować szeroko zakrojony projekt poświęcony ocenie skuteczności treningów poznawczych u pacjentów onkologicznych poddawanych radioterapii.

Podziękowania

Autorzy dziękują pacjentom Dolnośląskiego Centrum Onkologii we Wrocławiu za udział w projekcie oraz studentom zaangażowanym w jego realizację: Piotrowi Świdurskiemu i Gracjanowi Mikule.

Oświadczenie

Autorzy zgłaszają brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo