Immunochemioterapia w leczeniu uzupełniającym raka jelita grubego

Rak jelita grubego w trzecim stopniu zaawansowania klinicznego stanowi istotny problem terapeutyczny, a standardem leczenia uzupełniającego po leczeniu chirurgicznym pozostaje chemioterapia oparta na fluoropirymidynach w skojarzeniu z oksaliplatyną, najczęściej w schemacie FOLFOX (fluorouracyl, leukoworyna, oksaliplatyna). Szczególną podgrupę chorych stanowią pacjenci z deficytem systemu naprawy błędnie sparowanych zasad (dMMR, mismatch repair-deficient), u których obserwuje się odmienną biologię nowotworu oraz zwiększoną immunogenność guza, co stwarza potencjalne możliwości zastosowania
immunoterapii. W ostatnich latach inhibitory punktów kontrolnych (ICI, immune checkpoint inhibitors) wykazały skuteczność w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego z dMMR, jednak ich rola w leczeniu uzupełniającym pozostawała dotychczas niejednoznaczna.

Badanie kliniczne trzeciej fazy ATOMIC miało na celu ocenę skuteczności dodania atezolizumabu – humanizowanego przeciwciała monoklonalnego anty-PD-L1, do zmodyfikowanego schematu mFOLFOX6 w leczeniu uzupełniającym chorych po resekcji raka jelita grubego w trzecim stopniu zaawansowania z potwierdzonym dMMR. Do badania włączono łącznie 712 pacjentów, których randomizowano w stosunku 1:1 do ramienia otrzymującego atezolizumab w skojarzeniu z mFOLFOX6 przez 6 miesięcy, a następnie monoterapię atezolizumabem do łącznego czasu leczenia wynoszącego 12 miesięcy lub do ramienia kontrolnego, w którym stosowano wyłącznie mFOLFOX6 przez 6 miesięcy.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolnego od choroby (DFS, disease-free survival), definiowany jako czas od randomizacji do nawrotu choroby nowotworowej lub zgonu z dowolnej przyczyny. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia całkowitego (OS, overall survival) oraz profil bezpieczeństwa leczenia. Mediana wieku badanej populacji wynosiła 64 lata, przy czym kobiety stanowiły 55,1 proc. uczestników. Ponad połowa chorych (53,9 proc.) prezentowała cechy wysokiego ryzyka nawrotu, takie jak stopień zaawansowania T4, N2 lub ich współistnienie.

Po medianie okresu obserwacji wynoszącej 40,9 miesiąca wykazano istotną statystycznie poprawę DFS w grupie otrzymującej atezolizumab w skojarzeniu z mFOLFOX6. Trzyletni odsetek przeżycia wolnego od choroby wynosił 86,3 proc. (95-proc. przedział ufności [CI, confidence interval]: 81,8–89,8) w grupie eksperymentalnej w porównaniu z 76,2 proc. (95-proc. CI: 70,9–80,6) w grupie kontrolnej. Ryzyko nawrotu choroby lub zgonu było istotnie niższe w ramieniu z immunoterapią (współczynnik hazardu [HR, hazard ratio]: 0,50; 95-proc. CI: 0,35–0,73; p <0,001), co wskazuje na redukcję względnego ryzyka o 50 proc.

Analiza bezpieczeństwa wykazała większą częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. według klasyfikacji CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) w grupie leczonej atezolizumabem w skojarzeniu z chemioterapią (84,1 proc.) w porównaniu z grupą otrzymującą wyłącznie mFOLFOX6 (71,9 proc.).

Profil toksyczności był zgodny z dotychczas znanym spektrum działań niepożądanych zarówno chemioterapii opartej na oksaliplatynie, jak i immunoterapii, w tym zdarzeń o podłożu immunologicznym. Pomimo zwiększonej toksyczności korzyść kliniczna w zakresie DFS wydaje się przeważać nad ryzykiem działań niepożądanych w odpowiednio dobranej populacji chorych.

Wyniki badania ATOMIC dostarczają istotnych dowodów na skuteczność włączenia immunoterapii do leczenia uzupełniającego raka jelita grubego w trzecim stopniu zaawansowania z dMMR. Wyniki te podkreślają znaczenie personalizacji terapii onkologicznej opartej na charakterystyce molekularnej guza oraz wskazują na rosnącą rolę immunoterapii w leczeniu chorób nowotworowych we wczesnych stadiach zaawansowania.