CAR-T w leczeniu agresywnych guzów mózgu. Wyniki badań przedklinicznych
Wyniki badań przedklinicznych prowadzonych na myszach, opublikowane w „Cancer Research”, pokazują, że terapia CAR-T może pomóc układowi odporności w zwalczaniu agresywnych guzów mózgu, glejaków. Kluczem okazało się „dozbrojenie” limfocytów CAR-T w dodatkowe możliwości związane z produkcją cytokin.
Glejak wielopostaciowy jest bardzo agresywnym i trudnym do leczenia nowotworem mózgu. Wynika to z faktu, że tworzące go komórki są bardzo zróżnicowane i nie wywołują silnej odpowiedzi układu odporności. Dodatkowy problem stanowi to, że guz wytwarza nieprawidłowe naczynia krwionośne, które dostarczają mu składników niezbędnych do życia i ułatwiają tworzenie przerzutów.
Terapia CAR-T, wykorzystująca zmodyfikowane genetycznie komórki odporności pacjenta – tzw. limfocyty T – zrewolucjonizowała leczenie niektórych nowotworów krwi. Jednak jej skuteczność w leczeniu guzów litych wciąż jest ograniczona.
– Kluczowym wyzwaniem w leczeniu guzów mózgu, a zwłaszcza glejaka wielopostaciowego, jest to, że komórki nowotworowe są często heterogenne pod względem antygenów, co oznacza, że nie wszystkie prezentują te same białka, które mogłyby być rozpoznawane przez dany lek celowany – wyjaśniła główna autorka badania, dr Yvonne Chen z University of California w Los Angeles (USA).
Dlatego jej zespół wysunął hipotezę, że immunoterapia skuteczna w leczeniu guzów mózgu będzie musiała wykorzystywać naturalnie występujące komórki układu odpornościowego, rozpoznające szeroką gamę antygenów docelowych na komórkach guza.
Badacze opracowali terapię CAR-T, która wykorzystuje limfocyty T zmodyfikowane genetycznie tak, by rozpoznawały antygen nowotworowy o nazwie IL-13Ralfa2, białko powszechnie występujące na komórkach glejaka. Dodatkowo zmieniono je tak, by produkowały i uwalniały dwie cytokiny, które silnie pobudzają inne komórki odporności do zwalczania agresywnych guzów mózgu w organizmie myszy, niezależnie od obecnych na ich komórkach antygenów.
Na podstawie wyników wielu eksperymentów na myszach naukowcy wybrali interleukinę 12 (IL-12) oraz zmodyfikowaną, syntetyczną wersję interleukiny 18 (DR-18). Ta kombinacja okazała się mieć największą skuteczność. W mysich modelach glejaka wielopostaciowego terapia z użyciem limfocytów T „uzbrojonych” w cytokiny IL-12 i DR-18 była skuteczna w eliminowaniu guzów zbudowanych z różnorodnych populacji komórek, nie tylko z obecnością IL-13Ralfa2.
– IL-12 i DR-18 działają synergistycznie, aktywując układ odpornościowy, co skutkuje gwałtownym napływem komórek odpornościowych do mózgu, w którym obecny jest guz – skomentowała Chen. Jak wyjaśniła, ta zróżnicowana populacja komórek odpornościowych atakuje różne komórki obecne w guzie, również te, które nie są specyficznie rozpoznawane przez zmodyfikowane limfocyty T.
Jak zapobiegać niebezpiecznym stanom zapalnym?
Ponieważ IL-12 może wywoływać niebezpieczny stan zapalny, naukowcy wymyślili też, jak ograniczyć potencjalne skutki uboczne terapii, przy jednoczesnym zachowaniu jej aktywności przeciwnowotworowej. Sposobem na to okazało się dodanie innych zmodyfikowanych genetycznie limfocytów T ukierunkowanych na rozpoznanie białka o nazwie naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF). Pobudza ono wzrost naczyń krwionośnych, również tych nieprawidłowych w glejaku.
CAR-T ukierunkowane na VEGF pomogły zmniejszyć toksyczność związaną z leczeniem, jednocześnie zachowując jego skuteczność. Odkrycia te sugerują, że „uzbrojone” w cytokiny CAR-T mogą pomóc w leczeniu nawracających glejaków o wysokim stopniu złośliwości, jak również innych nowotworów litych, w których wcześniej nie sprawdzały się terapie komórkowe.
Naukowcy kończą obecnie badania przedkliniczne i zbierają fundusze na rozpoczęcie badania klinicznego fazy I z udziałem pacjentów z glejakiem wielopostaciowym.
Przeczytaj także: „Technologia CAR-T – nowe zasady rozliczeń w szpitalach”.
