Długoterminowe powikłania po chemioterapii u pacjentów z rakiem jądra

Opublikowane w „Journal of the National Comprehensive Cancer Network” (JNCCN) badanie stanowi największą dotychczas analizę typu „real-world”, obejmującą 798 długoterminowo obserwowanych chorych po leczeniu raka jądra, z medianą okresu obserwacji przekraczającą 10 lat od zakończenia chemioterapii. Analiza dotyczyła porównania pacjentów leczonych standardowymi, rekomendowanymi przez wytyczne National Comprehensive Cancer Network Guidelines (NCCN) schematami chemioterapii: czterema cyklami etopozydu z cisplatyną (EPx4) oraz trzema cyklami bleomycyny, etopozydu i cisplatyny (BEPx3), a także rzadziej stosowanymi wariantami BEPx4 i VIPx4.

W analizowanej kohorcie 798 pacjentów po leczeniu raka jądra, w tym ponad 500 chorych z okresem obserwacji przekraczającym 10 lat, wykazano wysoką częstość przewlekłych następstw zdrowotnych (adverse health outcomes – AHO) po zastosowaniu współczesnych schematów chemioterapii. Najczęściej stwierdzano upośledzenie funkcji nerek, zaburzenia słuchu oraz objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Częstość zmniejszenia filtracji kłębuszkowej, definiowanego na podstawie oszacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (estimated glomerular filtration rate – eGFR), wyniosła 41 proc., przy czym u 5 proc. pacjentów stwierdzono co najmniej umiarkowany stopień zaburzeń (co najmniej 2. stopień według klasyfikacji). Odsetek ten istotnie przekraczał wartości obserwowane w populacji ogólnej. Wykazano wyraźną zależność dawka–odpowiedź pomiędzy skumulowaną dawką cisplatyny a redukcją eGFR (p < 0,001), co potwierdza jej kluczową rolę w patogenezie nefrotoksyczności. W porównaniu ze schematem BEPx3 (bleomycyna, etopozyd, cisplatyna – 3 cykle) zastosowanie EPx4 (etopozyd, cisplatyna – 4 cykle) wiązało się ze wzrostem ryzyka zaburzeń funkcji nerek o mniej więcej 60 proc., natomiast BEPx4 – z niemal dwukrotnym zwiększeniem tego ryzyka.

Co istotne klinicznie, obniżenie eGFR okazało się niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. U pacjentów z eGFR <90 mL/min/1,73 m² ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego było istotnie podwyższone, natomiast w grupie z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (eGFR 30–44 mL/min/1,73 m²) ryzyko to wzrastało nawet 20-krotnie. W tej samej grupie obserwowano 6–7-krotnie wyższe ryzyko hipercholesterolemii oraz chorób układu sercowo-naczyniowego (cardiovascular disease – CVD). W badaniu wykazano zatem, po raz pierwszy w długoterminowej obserwacji pacjentów po leczeniu raka jądra, istotny związek pomiędzy przewlekłym, nawet umiarkowanym pogorszeniem funkcji nerek a późniejszym rozwojem powikłań metabolicznych i sercowo-naczyniowych.

Zaburzenia neurologiczne i ototoksyczność również pozostawały w ścisłym związku z intensywnością leczenia. W porównaniu z BEPx3 schemat EPx4 wiązał się z istotnie wyższym ryzykiem ubytku słuchu, a zarówno EPx4, jak i BEPx4 – z około 1,8–2-krotnym wzrostem ryzyka neuropatii obwodowej. Wcześniejsze analizy tej kohorty wykazały zależność dawka–odpowiedź pomiędzy skumulowaną dawką cisplatyny a pogorszeniem progu słyszenia – każde dodatkowe 100 mg/m² cisplatyny wiązało się ze średnim pogorszeniem progu słuchu o 3,2 dB (p < 0,001). W całej kohorcie zaburzenia słuchu zgłaszało 48 proc. pacjentów, a szumy uszne 55 proc.

W zakresie powikłań naczyniowych wykazano zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych po zastosowaniu BEPx4, co jest zgodne z dobrze udokumentowanym prozakrzepowym działaniem cisplatyny. Dodatkowo po raz pierwszy wykazano, że stosowanie β-adrenolityków zwiększa ryzyko wystąpienia objawu Raynauda indukowanego bleomycyną. Nowo zidentyfikowanymi czynnikami ryzyka tego powikłania były również obniżone eGFR oraz obecność choroby tętnic obwodowych, co może wskazywać na wspólne podłoże naczyniowo-miażdżycowe.

Podsumowując, wyniki badania wskazują, że współczesne schematy chemioterapii oparte na cisplatynie, mimo bardzo wysokich wartości OS, wiążą się z istotnym, zależnym od dawki ryzykiem przewlekłych powikłań narządowych. Z praktycznego punktu widzenia wyniki badania sugerują, że ocena funkcji nerek i układu sercowo-naczyniowego powinna być integralną częścią opieki po leczeniu raka jądra, a nie jedynie elementem rutynowego monitorowania wczesnych efektów chemioterapii. Włączenie badań profilaktycznych (badania ciśnienia tętniczego, lipidogram, ocena eGFR) oraz programów prewencji wtórnej (modyfikacja stylu życia, właściwe leczenie nadciśnienia i dyslipidemii) może ograniczyć późne działania niepożądane terapii.

Przeczytaj także: „Nie grzej jajek”.