Powikłania ze strony układu pokarmowego u chorych na zaawansowanego raka jajnika leczonych bewacyzumabem skojarzonym z chemioterapią
Autor: Małgosia Michalak
Data: 29.04.2014
Źródło: Burger RA et al. „Risk Factors for GI Adverse Events in a Phase III Randomized Trial of Bevacizumab in First-Line Therapy of Advanced Ovarian Cancer: A Gynecologic Oncology Group Study” J Clin Oncol 32:1210-1217.
Bewacyzumab jest przeciwciałem monoklonalnym blokującym proces angiogenezy nowotworu poprzez neutralizację VEFG (Vascular Endothelial Growth Factor, czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego). W kilku badaniach III fazy wykazano, że zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią w pierwszej linii leczenia chorych na raka jajnika wydłuża przeżycie wolne od progresji (PFS, progression-free survival) w porównaniu do zastosowania chemioterapii samodzielnie.
Do najpoważniejszych powikłań w trakcie leczenia bewacyzumabem należy uszkodzenie ściany przewodu pokarmowego. Wyniki prezentowanego badania mają przybliżyć czynniki ryzyka wystąpienia tej grupy działań niepożądanych u chorych leczonych bewacyzumabem.
Do badania GOG 0218 zakwalifikowano kobiety chore na zaawansowanego raka jajnika, u których zastosowano leczenie operacyjne oraz systemowe. Kryterium włączenia do badania było rozpoznanie rak jajnika w stopniu III, ograniczonego do jamy brzusznej, ale po nieradykalnym wycięciu lub stwierdzony IV stopień zaawansowania. Chore zostały zrandomizowane do jednego z trzech ramion badania, w którym otrzymywały: R1 – 6 cykli karboplatyny (6 AUC) i paklitakselu (175 mg/m2) co 3 tygodnie oraz placebo kontynuowane od cyklu 2 do łącznej liczby 22 cykli (n=621). R2 - 6 cykli karboplatyny (6 AUC) i paklitakselu (175 mg/m2) oraz bewacyzumab (15mg/kg) od cyklu 2 do 6 co 3 tygodnie, kontynuowane przez placebo od cyklu 7 do 22 (n=624). R3 - 6 cykli karboplatyny (6 AUC) i paklitakselu (175 mg/m2) oraz bewacyzumab (15mg/kg) od cyklu 2 do 22 co 3 tygodnie (n=618). Działania uboczne ze strony układu pokarmowego definiowano jako perforację, przetokę, martwicę lub krwotok w stopniu 2 lub wyższym, które wystąpiły między 2 cyklem leczenia a 30 dniem od podaniu ostatniego cyklu terapii.
Działania uboczne ze strony układu pokarmowego wystąpiły łącznie u 57 chorych (3,2%), jednakże w ocenianym okresie jedynie u 50 (2,8%). Najczęstszym powikłaniem w tej grupie była perforacja jelita, która została stwierdzona u 20 chorych (40%), następnie krwawienie (14 chorych, 28%) i przetoka (12 chorych, 24%). Powikłania te wystąpiły u 10 chorych w ramieniu R1(1,7%) oraz u 20 chorych w ramionach R2 (3,4%) i R3 (3,4%). Powikłania tej grupy występowały najczęściej w trakcie prowadzenia chemioterapii – u 46 chorych w okresie pomiędzy cyklem 2 i 6, z czego u 38 chorych (75%) w czasie cyklu 4.
Wyniki analizy wykazały, że wcześniej stwierdzone nieswoiste zapalenie jelita grubego (IBD, inflammatory bowel disease) (p=0,020), przebyte leczenie z powodu IBD (p=0,005), przeprowadzona niewielka resekcja jelita grubego z zespoleniem w przeszłości (p=0,039) (lub podczas operacji raka jajnika - p=0,032) lub przeprowadzona znaczna resekcja jelita grubego z zespoleniem w przeszłości (p=0,016) (lub podczas operacji raka jajnika - p=0,012) wiążą się z częstszym występowaniem powikłań ze strony przewodu pokarmowego u chorych leczonych chemioterapią składającą się karboplatyny i paklitakselu. Ponadto wykazano, że dołączenie bewacyzumabu do chemioterapii zwiększa ryzyko wystąpienie powikłań ze strony układu pokarmowego ponad dwukrotnie (2,15, p=0,032), aczkolwiek jedynie podczas jego stosowania łącznie z chemioterapią. Ryzyko powikłań nie ulegało zwiększeniu po odstawieniu chemioterapii i prowadzeniu leczenia wyłącznie przy pomocy bewacyzumabu zastosowanego samodzielnie.
Podsumowując – podstawowymi czynnikami ryzyka zwiększającymi możliwość wystąpienia powikłań ze strony przewodu pokarmowego u chorych w trakcie leczenia karboplatyną i paklitakselem w pierwszej linii po operacji z powodu raka jajnika są: historia lub leczenie z powodu nieswoistego zapalenia jelita grubego oraz resekcja części jelita grubego podczas zabiegu operacyjnego. Leczenie bewacyzumabem może zwiększyć to ryzyko ponad dwukrotnie, jednakże nie dotyczy to kontynuacji leczenia bewacyzumabem po zakończeniu podawania chemioterapii.
Do badania GOG 0218 zakwalifikowano kobiety chore na zaawansowanego raka jajnika, u których zastosowano leczenie operacyjne oraz systemowe. Kryterium włączenia do badania było rozpoznanie rak jajnika w stopniu III, ograniczonego do jamy brzusznej, ale po nieradykalnym wycięciu lub stwierdzony IV stopień zaawansowania. Chore zostały zrandomizowane do jednego z trzech ramion badania, w którym otrzymywały: R1 – 6 cykli karboplatyny (6 AUC) i paklitakselu (175 mg/m2) co 3 tygodnie oraz placebo kontynuowane od cyklu 2 do łącznej liczby 22 cykli (n=621). R2 - 6 cykli karboplatyny (6 AUC) i paklitakselu (175 mg/m2) oraz bewacyzumab (15mg/kg) od cyklu 2 do 6 co 3 tygodnie, kontynuowane przez placebo od cyklu 7 do 22 (n=624). R3 - 6 cykli karboplatyny (6 AUC) i paklitakselu (175 mg/m2) oraz bewacyzumab (15mg/kg) od cyklu 2 do 22 co 3 tygodnie (n=618). Działania uboczne ze strony układu pokarmowego definiowano jako perforację, przetokę, martwicę lub krwotok w stopniu 2 lub wyższym, które wystąpiły między 2 cyklem leczenia a 30 dniem od podaniu ostatniego cyklu terapii.
Działania uboczne ze strony układu pokarmowego wystąpiły łącznie u 57 chorych (3,2%), jednakże w ocenianym okresie jedynie u 50 (2,8%). Najczęstszym powikłaniem w tej grupie była perforacja jelita, która została stwierdzona u 20 chorych (40%), następnie krwawienie (14 chorych, 28%) i przetoka (12 chorych, 24%). Powikłania te wystąpiły u 10 chorych w ramieniu R1(1,7%) oraz u 20 chorych w ramionach R2 (3,4%) i R3 (3,4%). Powikłania tej grupy występowały najczęściej w trakcie prowadzenia chemioterapii – u 46 chorych w okresie pomiędzy cyklem 2 i 6, z czego u 38 chorych (75%) w czasie cyklu 4.
Wyniki analizy wykazały, że wcześniej stwierdzone nieswoiste zapalenie jelita grubego (IBD, inflammatory bowel disease) (p=0,020), przebyte leczenie z powodu IBD (p=0,005), przeprowadzona niewielka resekcja jelita grubego z zespoleniem w przeszłości (p=0,039) (lub podczas operacji raka jajnika - p=0,032) lub przeprowadzona znaczna resekcja jelita grubego z zespoleniem w przeszłości (p=0,016) (lub podczas operacji raka jajnika - p=0,012) wiążą się z częstszym występowaniem powikłań ze strony przewodu pokarmowego u chorych leczonych chemioterapią składającą się karboplatyny i paklitakselu. Ponadto wykazano, że dołączenie bewacyzumabu do chemioterapii zwiększa ryzyko wystąpienie powikłań ze strony układu pokarmowego ponad dwukrotnie (2,15, p=0,032), aczkolwiek jedynie podczas jego stosowania łącznie z chemioterapią. Ryzyko powikłań nie ulegało zwiększeniu po odstawieniu chemioterapii i prowadzeniu leczenia wyłącznie przy pomocy bewacyzumabu zastosowanego samodzielnie.
Podsumowując – podstawowymi czynnikami ryzyka zwiększającymi możliwość wystąpienia powikłań ze strony przewodu pokarmowego u chorych w trakcie leczenia karboplatyną i paklitakselem w pierwszej linii po operacji z powodu raka jajnika są: historia lub leczenie z powodu nieswoistego zapalenia jelita grubego oraz resekcja części jelita grubego podczas zabiegu operacyjnego. Leczenie bewacyzumabem może zwiększyć to ryzyko ponad dwukrotnie, jednakże nie dotyczy to kontynuacji leczenia bewacyzumabem po zakończeniu podawania chemioterapii.
