Terapia skojarzona w leczeniu platynoopornego raka jajnika – wyniki nowego badania

Rak jajnika oporny na związki platyny stanowi istotne wyzwanie kliniczne ze względu na ograniczone możliwości terapeutyczne oraz niekorzystne rokowanie. Standardowe opcje terapeutyczne obejmują chemioterapię, z ewentualnym dodatkiem bewacyzumabu, a w wybranych populacjach również terapie celowane, takie jak mirwetuksymab sorawtanzyny czy trastuzumab derukstekanu. Niemniej jednak skuteczność tych strategii pozostaje ograniczona, co uzasadnia potrzebę poszukiwania nowych mechanizmów terapeutycznych.

Nowe podejście terapeutyczne w agresywnym raku jajnika

Relacorilant jest selektywnym antagonistą receptora glikokortykosteroidowego (glucocorticoid receptor, GR), działającym poprzez hamowanie proproliferacyjnych i antyapoptotycznych sygnałów indukowanych przez kortyzol w komórkach nowotworowych. Wykazano, że aktywacja receptora GR sprzyja przeżyciu komórek nowotworowych oraz zmniejsza ich wrażliwość na chemioterapię. Blokowanie tego szlaku stanowi zatem nowe podejście terapeutyczne zwiększające skuteczność leczenia przeciwnowotworowego.

Skuteczność i bezpieczeństwo relacorilantu w skojarzeniu z nab-paklitakselem oceniono w randomizowanym badaniu klinicznym III fazy ROSELLA. Do badania włączono 381 pacjentek z platynoopornym rakiem jajnika, otrzymujących wcześniej maksymalnie trzy linie leczenia. Wszystkie chore otrzymały wcześniej bewacyzumab, a istotna część była również leczona inhibitorami PARP. Randomizacji dokonano w stosunku 1:1 do ramienia otrzymującego relacorilant (150 mg doustnie w schemacie 3-dniowym (dzień –1, 0 i +1 względem podania nab-paklitakselu)) w skojarzeniu z nab-paklitakselem (80 mg/m² dożylnie w dniach 1., 8. i 15. cyklu 28-dniowego) lub do monoterapii nab-paklitakselem (100 mg/m² według analogicznego schematu).

Pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie wolne od progresji choroby (progression-free survival, PFS) oraz przeżycie całkowite (overall survival, OS). W analizie końcowej wykazano istotną statystycznie i klinicznie poprawę OS w grupie otrzymującej leczenie skojarzone. Przy medianie obserwacji wynoszącej 24,8 miesiąca, ryzyko zgonu było o 35 proc. niższe w porównaniu z monoterapią (HR 0,65; 95 proc. CI 0,51–0,83; p = 0,0004). Mediana OS wyniosła 16,0 miesiąca (95 proc. CI 13,0–18,3) w grupie relacorilantu oraz 11,9 miesiąca (95 proc. CI 10,0–13,8) w grupie kontrolnej, co odpowiada wydłużeniu przeżycia o 4,1 miesiąca. Odsetek przeżyć po 18 miesiącach wynosił odpowiednio 46 proc. i 27 proc.

Wcześniejsza analiza pośrednia wykazała również istotną redukcję ryzyka zgonu o 31 proc. (HR 0,69), a także wydłużenie mediany OS o 4,5 miesiąca. Korzyści terapeutyczne były spójne we wszystkich uprzednio zdefiniowanych podgrupach, w tym u pacjentek o niekorzystnym rokowaniu. Ponadto wykazano istotną poprawę drugorzędowego punktu końcowego, jakim było drugie przeżycie wolne od progresji (second progression-free survival, PFS2). Wskaźnik ten odzwierciedla czas do progresji choroby po wdrożeniu kolejnej linii leczenia, co wskazuje na utrzymującą się korzyść kliniczną również po zakończeniu leczenia badanego.

Profil bezpieczeństwa leczenia skojarzonego był porównywalny z monoterapią nab-paklitakselem po uwzględnieniu czasu ekspozycji na leczenie. Najczęściej obserwowane działania niepożądane obejmowały neutropenię (64 proc.), niedokrwistość (61 proc.), zmęczenie (54 proc.) oraz nudności (44 proc.).

Skuteczność i profil bezpieczeństwa relacorilantu z nab-paklitakselem

Analiza wyników raportowanych przez pacjentki (patient-reported outcomes, PROs) nie wykazała istotnych klinicznie różnic pomiędzy grupami w zakresie większości aspektów jakości życia. Niewielką przewagę monoterapii obserwowano jedynie w zakresie nasilenia nudności, wymiotów oraz utraty apetytu, jednak różnice te miały ograniczone znaczenie kliniczne.

Istotnym aspektem badania jest brak konieczności selekcji pacjentek na podstawie biomarkerów. Receptor glikokortykosteroidowy ulega ekspresji w ponad 95 proc. nabłonkowych raków jajnika, co czyni go dobrym celem terapeutycznym o szerokim zastosowaniu. Dane eksploracyjne z badań II fazy sugerują, że korzyść z dodania relacorilantu jest niezależna od poziomu ekspresji GR, co zostało odzwierciedlone w projekcie badania ROSELLA typu all-comers.

Podsumowując, wyniki badania ROSELLA wskazują, że dodanie relacorilantu do nab-paklitakselu stanowi obiecującą nową opcję leczenia w tej trudnej populacji chorych i może znaleźć zastosowanie jako nowy standard leczenia.