Epigenetyka wczesnego RZS: metylacja DNA jako mapa rozwoju choroby
Obecność specyficznych przeciwciał (m.in. ACPA) u pacjentów, którzy nie wykazują jeszcze klinicznych objawów zapalenia stawów, jest dobrze znanym sygnałem alarmowym, świadczącym o podwyższonym ryzyku rozwoju reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS).
Naukowcy postanowili sprawdzić, dlaczego tylko u części tej grupy ostatecznie rozwija się choroba. W tym celu przeprowadzono szczegółową analizę zmian epigenetycznych, a dokładniej procesów metylacji DNA, starając się ustalić, czy subtelne różnice na tym poziomie potrafią z wyprzedzeniem wyróżnić pacjentów bezobjawowych zmierzających ku rozpoznaniu RZS.
W trakcie zaawansowanego projektu badawczego przez okres sięgający do pięciu lat monitorowano komórki odpornościowe (w tym limfocyty T i B) pobrane z krwi obwodowej ponad stu uczestników. Analizowaną populację podzielono na cztery kategorie: osoby z dodatnim mianem przeciwciał ACPA, u których rozwinęło się RZS, pacjentów z obecnością tych samych przeciwciał pozostających bez objawów, zdrową grupę kontrolną (bez ACPA) oraz chorych we wczesnym stadium RZS. Już wstępna ocena dostarczyła interesujących wniosków, bowiem analiza wzorców metylacji DNA pozwoliła z dużą dokładnością wyodrębnić pacjentów, u których w przyszłości rozwinie się choroba. W ich limfocytach B zaobserwowano wyraźne zaburzenia w obrębie kluczowych szlaków komórkowych, w tym szlaku sygnałowego NOTCH oraz mechanizmów odpowiedzialnych za naprawę DNA.
W długoterminowej obserwacji okazało się, że podczas gdy profil epigenetyczny u osób zdrowych i pacjentów z bezobjawową obecnością przeciwciał ACPA pozostawał przez lata bardzo stabilny, w grupie narażonej na zachorowanie (mimo posiadania identycznego, ostrzegawczego statusu serologicznego) zachodziła ciągła, postępująca przebudowa - dynamiczny proces stopniowo upodabniał profil metylacji do tego, który obserwuje się w pełnoobjawowym RZS. Na podstawie zgromadzonych danych stworzono modele uczenia maszynowego, które analizując wzorce metylacji wysp CpG, potrafią trafnie zidentyfikować pacjentów zmierzających do pełnoobjawowej choroby jeszcze na etapie samej obecności ACPA we krwi.
Zgromadzone dane dostarczają cennej wiedzy na temat niedostępnych dotychczas etapów patogenezy reumatoidalnego zapalenia stawów. Udowodnienie, że metylacja DNA jest procesem ulegającym ciągłej transformacji w przedklinicznym stadium RZS, kiedy jedynym uchwytnym śladem zagrożenia jest podwyższony poziom przeciwciał ACPA, rzuca zupełnie nowe światło na mechanizmy napędzające tę chorobę. Zmiany mogą w niedalekiej przyszłości posłużyć jako niezwykle precyzyjne biomarkery, otwierając drogę do zaawansowanych testów prognostycznych i stwarzając szansę na wdrożenie leczenia zapobiegawczego u pacjentów z tej serologicznej grupy ryzyka.
