Oś Fli1–Gal-3–mTORC1 kluczem do zrozumienia włóknienia mięśniówki serca
Zajęcie układu krążenia w przebiegu twardziny układowej (SSc) stanowi jedno z najpoważniejszych powikłań narządowych, istotnie pogarszających rokowanie i odpowiadających za wysoki odsetek zgonów.
Choć patogeneza schorzenia obejmuje postępujące stwardnienie tkanek, molekularne mechanizmy odpowiedzialne za kardiomiopatię w przebiegu choroby pozostawały dotąd słabo zdefiniowane. Dotychczasowe obserwacje łączyły obniżoną ekspresję Fli1 w komórkach szpiku z podatnością na włóknienie narządowe. Autorzy opublikowanej w „Arthritis&Rheumatology” pracy postawili sobie za cel weryfikację, czy zjawisko to prowadzi również bezpośrednio do dysfunkcji i zwłóknienia serca.
W wieloetapowym protokole wykorzystano ludzkie bioptaty tkankowe jak i zaawansowane modele zwierzęce oraz hodowle komórkowe. Ocenie immunohistochemicznej poddano ekspresję Fli1 oraz galektyny-3 (Gal-3) w skrawkach mięśnia sercowego pobranych od pacjentów z SSc oraz osób z grupy kontrolnej (n = 6–7), analizując równolegle poziom białka i mRNA Gal-3 w monocytach krwi obwodowej. Wpływ niedoboru Fli1 oceniono na myszach w różnym wieku, badając odkładanie kolagenu w mięśniu sercowym oraz jego wydolność w badaniu ECHO. W testach na komórkach ludzkich sprawdzono z kolei, jak makrofagi pobudzają fibroblasty sercowe do włóknienia i czy proces ten można zahamować blokadą szlaku mTORC1.
Analiza tkanek wykazała niemal 6-krotny spadek ekspresji Fli1 (p = 0,0103) przy jednoczesnym 4-krotnym wzroście poziomu Gal-3 (p = 0,0031) w miokardium chorych na SSc względem grupy kontrolnej. W krążących monocytach pacjentów odnotowano podwojenie stężenia białka Gal-3 (p = 0,0235) oraz 1,7-krotny wzrost jego transkrypcji (p = 0,0448). W modelu mysim deficyt Fli1 w komórkach szpikowych wywoływał wczesną dysfunkcję rozkurczową z istotnym wzorstem wskaźnika E/e′ (23,79 ± 8,11 vs 18,76 ± 8,09; p = 0,04) przy zachowanej frakcji wyrzutowej, podczas gdy u zwierząt starszych nasilenie włóknienia prowadziło do załamania funkcji skurczowej (LVEF 47,41 ± 5,07 proc. vs 66,15 ± 11,49 proc.; p = 0,0006). Na poziomie komórkowym brak Fli1 prowadził do nadprodukcji białka Gal-3 przez makrofagi oraz aktywacji szlaku mTORC1 w fibroblastach; zablokowanie tej kaskady skutecznie hamowało jednak procesy włóknienia.
Przedstawione dowody identyfikują szlak Fli1–Gal-3–mTORC1 jako oś napędzającą remodelowanie i niewydolność serca w twardzinie układowej. Z punktu widzenia praktyki klinicznej odkrycie to wskazuje na galektynę-3 nie tylko jako na potencjalny biomarker wczesnego uszkodzenia narządu, ale również bezpośredni cel terapeutyczny. Zastosowanie inhibitorów Gal-3 lub modulatorów mTORC1 stwarza więc nową perspektywę farmakoterapii ukierunkowanej na zahamowanie przebudowy miokardium u chorych z SSc, u których konwencjonalne leczenie immunosupresyjne często okazuje się niewystarczające.
