W pogoni za diagnozą – trudności diagnostyczne u pacjenta z zaburzeniami psychiatrycznymi będącymi pierwszymi objawami choroby Wilsona

Wstęp

Nazwa choroby Wilsona (ChW) jest eponimem utworzonym od nazwiska Samuela Ale­ksandra Kinniera Wilsona, który w 1912 r. opublikował artykuł o „postępującym zwyrodnieniu soczewkowatym” – chorobie neurologicznej, której towarzyszyła marskość wątroby. Z biegiem czasu odkryto rolę metabolizmu miedzi w patogenezie ChW i opisano jej podłoże genetyczne z autosomalnym recesywnym modelem dziedziczenia. Zidentyfikowano gen ATP7B, którego mutacja skutkuje upośledzeniem funkcji ATP-azy ATP7B z następczym upośledzeniem transportu aktywnego miedzi w hepatocytach i uszkodzeniem komórek wątroby. Zjawisko to prowadzi do uwolnienia miedzi do krwiobiegu i jej odkładania w innych narządach (Schilsky i wsp. 2022; Dooley 2024).
Choroba Wilsona występuje na całym świecie. W pracy poglądowej Sandahla i wsp. z 2020 r. analizującej 59 opublikowanych badań klinicznych oraz populacyjnych stwierdzono częstość występowania ChW od 1 : 29 000 do 1 : 40 000. Wyjątek stanowią populacje Chin i Japonii (1 : 10 000), Sardynii (1 : 7000) oraz Islandii i Wysp Kanaryjskich (1 : 2600), gdzie ChW występuje częściej. Klinicznie choroba przybiera jedną z wielu postaci, w których głównym objawem jest uszkodzenie wątroby lub mózgu. Choroba Wilsona jako izolowane uszkodzenie wątroby występuje częściej u dzieci, podczas gdy u osób dorosłych przeważa izolowana manifestacja wątrobowa lub uszkodzenie wątroby z objawami neuropsychiatrycznymi. Schorzenie zazwyczaj jest rozpoznawane u osób w wieku 3–55 lat (Schilsky i wsp. 2022; Sandahl i wsp. 2020; Członkowska i Gromadzka 2005).
Wczesne rozpoznanie u pacjentów z pierwszymi klinicznymi objawami psychiatrycznymi w przebiegu ChW jest trudne, a ich obraz jest bardzo różnorodny. Ocenia się, że 2/3 pacjentów cierpiących na tę chorobę doświadczyło objawów psychiatrycznych wraz z zachorowaniem na ChW, a 71% pacjentów doświadczy ich w przebiegu choroby podstawowej. W obrazie klinicznym u chorych mogą występować cechy charakterystyczne dla wielu zaburzeń psychicznych. U dorosłych najczęściej przyjmują one obraz zaburzeń afektywnych, psychoz, zaburzeń snu i niewielkich ograniczeń funkcji poznawczych. Izolowane objawy psychiatryczne często skutkują opóźnieniem diagnozy, a średni czas od wystąpienia objawów ChW do jej zdiagnozowania wynosi 2,4 roku. Ponadto pacjenci cierpiący na ChW mają czterokrotnie wyższe ryzyko śmierci w porównaniu z populacją ogólną. W grupie pacjentów z ChW i rozpoznanym zaburzeniem neurologicznym lub psychiatrycznym ryzyko jest jeszcze większe – w badaniu Åberg i wsp. z 2023 r. stwierdzono, że śmiertelność w ciągu 10 lat u pacjentów z ChW z diagnozą neuropsychiatryczną wynosi 21%, natomiast u pacjentów z ChW bez tej diagnozy 4%. Ze względu na wtórną etiologię zaburzeń psychiatrycznych w przebiegu ChW mogą być one kategoryzowane jako F06 lub F07 zgodnie z kryteriami ICD-10 (Litwin i wsp. 2016; Åberg i wsp. 2023).
W leczeniu ChW istotną rolę odgrywa abstynencja od alkoholu i unikanie pokarmów o dużej zawartości miedzi. W farmakoterapii stosowane są penicylamina, trientyna i cynk, a u pacjentów z ostrą niewydolnością wątroby lub niewyrównaną marskością wątroby oporną na leczenie wskazane jest przeszczepienie tego narządu. U większości pacjentów wdrożenie leczenia przeciwmiedziowego skutkuje poprawą stanu psychicznego, jednak u części chorych może powodować wystąpienie objawów neuropsychiatycznych, zwłaszcza niedługo po wdrożeniu farmakoterapii. W przypadku braku poprawy po rozpoczęciu leczenia przyczynowego lub w przypadku występowania ciężkich objawów psychiatrycznych w przebiegu ChW rekomendowane jest symultaniczne wdrożenie leczenia psychotropowego lub psychoterapii. Wprowadzając leczenie, należy pamiętać o ograniczeniach związanych z uszkodzeniem wątroby, charakterystycznym dla pacjentów z ChW (Schilsky i wsp. 2022; Litwin i wsp. 2015, 2016; Mach i wsp. 2024).
Niniejsza praca ma na celu omówienie symptomatologii, ścieżki diagnostycznej i zastosowanego leczenia u pacjenta, u którego pierwotny obraz ChW tworzyły niespecyficzne objawy psychiczne, które zmusiły chorego do zgłoszenia się na psychiatryczną izbę przyjęć.

Opis przypadku

Mężczyzna 34-letni, wcześniej nieleczony psychiatrycznie, zgłosił się w trybie pilnym do psychiatrycznej izby przyjęć Wojewódzkiego Szpitala Zespolonego w Toruniu po konsultacji psychologicznej. Jako główną dolegliwość podawał myśli samobójcze utrzymujące się od miesiąca, bez towarzyszących tendencji samobójczych. W badaniu podmiotowym przy przyjęciu stwierdzono trwające i stopniowo nasilające się od 6 miesięcy objawy w postaci bezsenności, awolicji i anhedonii. Obraz kliniczny dopełniały dziwaczne oraz bezcelowe zachowania – m.in. uporczywe pukanie w ściany podczas przebywania w mieszkaniu oraz otwieranie okna i wykrzykiwanie nieokreślonych dźwięków. Objawy miały tak duże nasilenie, że doprowadziły do separacji z żoną i wywołały u pacjenta poczucie winy. W wywiadzie środowiskowym stwierdzono zmianę osobowości chorego. Na przestrzeni 3 lat przed przyjęciem do szpitala jego bliscy obserwowali stopniowe wycofywanie się z relacji społecznych i zmniejszenie ekspresji emocjonalnej. Ponadto on sam opisywał występujące w przeszłości objawy, które mogły być interpretowane jako maniakalne. Pacjent miał wykształcenie średnie, a w czasie wystąpienia objawów od wielu lat pracował jako spawacz. Poza łagodnymi infekcjami układu oddechowego negował choroby przebyte.
W zakresie stanu psychicznego pacjent prezentował świadomość jasną, z pełną orientacją auto- oraz alopsychiczną i logicznym kontaktem werbalnym. Uwagę zwracał obniżony nastrój, blady afekt i cechy spowolnienia toku myślenia, któremu towarzyszyło ubogie słownictwo. Nie wypowiadał treści psychotycznych. Prezentował wgląd w objawy, których doświadczał.
Przy przyjęciu pacjent był w dobrym stanie ogólnym. W badaniu fizykalnym z odchyleń od normy stwierdzono samookaleczenia na obu przedramionach. W badaniu neurologicznym poza dyzartrią i drżeniem pozycyjnym kończyn górnych nie stwierdzono odchyleń od normy.
Wysnuto podejrzenie schizofrenii hebefrenicznej lub zaburzenia schizoafektywnego i rozpoczęto leczenie olanzapiną w dawce 10 mg/dobę. Podczas pierwszego tygodnia hospitalizacji obserwowano ustępowanie myśli samobójczych. Nie stwierdzono zachowań dziwacznych. Nie zaobserwowano poprawy w zakresie awolicji oraz anhedonii. W początkowym okresie pobytu w szpitalu pacjent nie nawiązywał spontanicznie relacji z otoczeniem, okresowo doznawał wahań nastroju z tendencją do dysforii. W celu stabilizacji nastroju do leczenia włączono mieszankę kwasu walproinowego i walproinianu sodu, stopniowo dążąc do dawki 1500 mg/dobę. Ze względu na utrzymywanie się objawów interpretowanych jako negatywne w przebiegu schizofrenii po 11 dniach od przyjęcia rozpoczęto leczenie arypiprazolem w dawce 15 mg/dobę.
Po przyjęciu pacjenta do szpitala rozpoczęto diagnostykę laboratoryjną oraz obrazową. W badaniach laboratoryjnych wykonanych przy przyjęciu stwierdzono małopłytkowość – 77 tys./ml (norma: 140–440), poza tym bez istotnych zmian w morfologii krwi. Wartości enzymów wątrobowych – aminotrasferazy asparaginianowej (aspartate transaminase – AST) i aminostrasferazy alaninowej (alanine transaminase – ALT) – mieściły się w zakresie normy laboratoryjnej. Pacjent był poddawany okresowym badaniom zlecanym przez lekarza medycyny pracy w związku z wykonywanym zawodem, negował odchylenia od normy w ich wynikach. Przed pobytem w szpitalu nie miał wykonywanych badań obrazowych ośrodkowego układu nerwowego. Po 12 dniach hospitalizacji poszerzono diagnostykę o badanie tomografii komputerowej (TK) głowy z dożylnym podaniem środka cieniującego. Uwidoczniono obustronnie w jądrach podstawy nieregularne ogniska hipodensyjne o wielkości 26 × 13 mm po stronie prawej i 26 × 15 mm po stronie lewej oraz zaniki korowe w tylnym dole czaszki i na sklepistości (ryc. 1). Lekarz radiolog zasugerował wykonanie badania metodą rezonansu magnetyczngo (RM), które przeprowadzono po 19 dniach od przyjęcia. Stwierdzono obustronne degeneracyjne zmiany jąder podstawy w zakresie skorup z silnym ograniczeniem dyfuzji w ich górnych częściach, a także podwyższenie sygnału T2/Flair w obrębie śródmózgowia (ryc. 2). Lekarz opisujący badanie zinterpretował obie zmiany jako obrzęk cytotoksyczny oraz wysunął podejrzenie toksycznego uszkodzenia mózgu. Jako potencjalne przyczyny podał glikol etylenowy, tlenek węgla lub metanol, jednak obraz kliniczny nie korespondował z zatruciem którąkolwiek z tych substancji.
Z uwagi na małopłytkowość i obraz kliniczny nietypowy dla rozpoznania wstępnego po 3 tygodniach od przyjęcia do szpitala wysnuto podejrzenie ChW i poszerzono diagnostykę o oznaczenie stężenia miedzi i ceruloplazminy w surowicy krwi. Obie wartości okazały się obniżone – stężenie ceruloplazminy wynosiło 99 mg/l (norma: 200–600), a miedzi 35 mg/dl (norma: 70–140). Oznaczono wydalanie miedzi w dobowej zbiórce moczu i uzyskano wynik 58,4 mg/dobę (zakres referencyjny: < 60 mg/dobę). W badaniu okulistycznym przeprowadzonym po miesiącu od przyjęcia do szpitala stwierdzono zaćmę słonecznikową oraz pierścień Kaysera i Fleischera. Wykonano badanie ultrasonograficzne (USG) jamy brzusznej, w którym uwidoczniono cechy marskości wątroby oraz splenomegalię, nie stwierdzając cech nadciśnienia wrotnego. Na podstawie przeprowadzonych badań pacjent uzyskał wynik w systemie punktowym z Lipska w rozpoznawaniu ChW powyżej 4 punktów. W celu potwierdzenia diagnozy zdecydowano o przeprowadzeniu badań genetycznych. Badanie genu ATP7B wykazało wariant patogenny c.3207C>A (p.His1069Gln) w układzie homozygotycznym. Na podstawie ww. wyników badań ustalono rozpoznanie ChW.
W trakcie procesu diagnostycznego stopniowo zmniejszano dotychczasowe leczenie przeciwpsychotyczne i normotymiczne aż do całkowitego zaprzestania podawania ww. leków. Chory był krytyczny wobec doświadczanych objawów i świadomy rozpoznania. Po postawieniu diagnozy ze względu na dobrą współpracę z pacjentem oraz odpowiednie zaplecze diagnostyczno-terapeutyczne zdecydowano się rozpocząć leczenie d-penicylaminą w warunkach oddziału psychiatrii. Wykonano dodatkowe badania laboratoryjne w celu wyjściowej oceny pacjenta w skali Childa i Pugha (B). Wdrożono dietę bez pokarmów o dużej zawartości miedzi oraz leczenie d-penicylaminą. Rozpoczęto od dawki 250 mg/dobę, którą w ciągu 4 tygodni stopniowo zwiększano do 1000 mg/dobę. Monitorowano wartości morfologii krwi i enzymów wątrobowych, które poza GGTP nie odbiegały od normy. Ze względu na utrzymującą się anhedonię i awolicję w 21. dniu hospitalizacji do leczenia dołączono bupropion w dawce 150 mg/dobę, jednak po otrzymaniu wyników oznaczenia stężeń ceruloplazminy i miedzi w osoczu oraz z powodu złej tolerancji wyrażającej się zwiększeniem drżenia pozycyjnego kończyn górnych lek ten został odstawiony. W toku leczenia d-penicylaminą nastrój pacjenta się poprawiał. Uzyskano ustąpienie anhedonii oraz częściowe ustąpienie awolicji. W okresie zwiększania dawki d-penicylaminy, po 6 tygodniach od przyjęcia do szpitala, u pacjenta zaobserwowano bezcelowe i dziwaczne zachowania, m.in. długie wpatrywanie się we własne odbicie w lustrze, podarcie swoich spodni czy zniszczenie oddziałowej paletki do ping-ponga. Chory świadomie wykonywał te działania, a jednocześnie nie potrafił podać ich celu. Nie obserwowano napadów dysforii, a sam pacjent negował doznania psychotyczne. W tej sytuacji ponownie włączono do leczenia olanzapinę w dawce 10 mg/dobę oraz gabapentynę w docelowej dawce 900 mg/dobę. Po zastosowaniu leczenia nie obserwowano ponownie zachowania zdezorganizowanego. W 57. dniu hospitalizacji w stanie somatycznym dobrym, z utrzymującą się niewielką dyzartrią oraz z poprawą stanu psychicznego pacjent został wypisany do domu i skierowany na wizytę kontrolną w przyszpitalnej poradni zdrowia psychicznego. Zalecono dalszą opiekę w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej z monitorowaniem leczenia polegającym na wykonywaniu badań laboratoryjnych (początkowo co miesiąc): morfologii krwi, czasu protrombinowego (INR), aktywności ALT i stężenia bilirubiny całkowitej oraz albuminy w surowicy. Chorego poinformowano o konieczności corocznego oznaczania stężenia miedzi i ceruloplazmiany w surowicy oraz wydalania miedzi z moczem. Ponadto zwrócono uwagę na zasadność regularnej oceny stopnia niewydolności wątroby w skali Childa i Pugha oraz wykonywania USG jamy brzusznej ze względu na zwiększone ryzyko występowania raka wątrobowokomórkowego u pacjentów z ChW. Skierowano pacjenta na badanie gastroskopowe, do poradni neurologicznej dla pacjentów z ChW przy Instytucie Psychiatrii i Neurologii (IPiN) w Warszawie, poradni hepatologicznej oraz okulistycznej. Miesiąc po zakończonej hospitalizacji pacjent był w stanie stabilnym. W trakcie wizyty ambulatoryjnej nie obserwowano pogorszenia stanu somatycznego ani psychicznego. Ponadto odbyła się wizyta w poradni dla pacjentów z ChW przy IPiN, podczas której utrzymano dotychczasowe leczenie i wyznaczono wizytę kontrolną po 3 miesiącach.

Dyskusja

Wyróżnia się dwie postaci kliniczne ChW: wątrobową i neuropsychiatyczną, niemniej odkładanie się miedzi we wszystkich układach organizmu człowieka może skutkować różnorodnością objawów (Schilsky i wsp. 2022).
W przebiegu ChW obraz kliniczny, który analizuje lekarz, może być różnorodny. Zazwyczaj występują objawy właściwe dla zaburzeń afektywnych, psychoz, otępień, zaburzeń osobowości lub zachowania. Dwie trzecie pacjentów doświadcza objawów psychiatrycznych, z początkiem choroby niezależnie od manifestacji wątrobowej lub neurologicznej. Częsta jest postać objawiająca się współwystępowaniem objawów właściwych dla różnych zaburzeń psychicznych. Obraz kliniczny, w którym dominują objawy psychiatryczne, jest powodem opóźnienia diagnozy. Średni czas od wystąpienia objawów do stwierdzenia ChW wynosi 2,4 roku, a do 20% chorych odbywa konsultację psychiatryczną przed postawieniem diagnozy (Schilsky i wsp. 2022).
U opisanego pacjenta podstawowym objawem, który skłonił go do szukania pomocy, były myśli samobójcze. Obraz kliniczny dopełniał blady afekt i dolegliwości, które mogły być interpretowane jako objawy negatywne z towarzyszącą dezorganizacją zachowania. Ponadto w wywiadzie opisywał objawy mogące świadczyć o przebytym stanie maniakalnym. Ze względu na powyższe przesłanki pacjent został przyjęty do szpitala z diagnozą wstępną schizofrenii hebefrenicznej lub zaburzenia schizoafektywnego do dalszej diagnostyki. Nietypowy dla tych rozpoznań był wiek pacjenta, wgląd w doświadczane objawy oraz brak objawów pozytywnych w badaniu podmiotowym lub w wywiadzie środowiskowym uzyskanym od bliskich. Mimo to rozpoczęto leczenie lekiem przeciwpsychotycznym i szybko uzyskano redukcję myśli samobójczych. Nie stwierdzono dezorganizacji zachowania podczas pierwszych dni pobytu na oddziale, co mogło świadczyć o trafnym doborze farmakoterapii.
Poza obraz kliniczny typowy dla wymienionych wyżej zaburzeń wykraczała trombocytopenia stwierdzona przy przyjęciu, która wskazywała na zaburzenie funkcji wątroby. Warto podkreślić, że w trakcie całej hospitalizacji wartości AST i ALT mieściły się w zakresie normy, co utrudniało postawienie właściwej diagnozy. Wiek pacjenta również nie pasował do klasycznego obrazu pierwszego epizodu psychozy w przebiegu schizofrenii. Zlecone badania obrazowe okazały się istotnym punktem w procesie diagnostycznym, ponieważ uwidoczniły zmiany właściwe dla ChW zarówno w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, jak i układu pokarmowego. To pozwoliło na zlecenie dodatkowych badań diagnostycznych i ustalenie rozpoznania. Należy podkreślić rolę badania RM, które może ujawnić objawy potencjalnie patognomoniczne dla ChW, takie jak objaw małej i dużej pandy, jasnego przedmurza, podzielonego wzgórza czy okółka, które stanowią istotną wskazówkę nadającą właściwy kierunek procesowi diagnostycznemu (Rędzia-Ogrodnik i wsp. 2023).
W diagnostyce ChW zastosowanie znajdują kryteria diagnostyczne opublikowane przez European Association for the Study of the Liver (EASL), European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) i American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), które zostały podsumowane w pracy Antos i wsp. Najnowsze wytyczne odnoszące się do diagnostyki ChW zostały opublikowane przez AASLD w 2022 r. Zgodnie z nimi pacjenci w wieku 5–40 lat z chorobą wątroby, obniżonym stężeniem ceruloplazminy w osoczu oraz pierścieniami Kaysera i Flei­schera cierpią na „podręcznikową chorobę Wilsona”. W wytycznych proponowane są również algorytmy diagnostyczne, które mają ułatwić proces diagnostyczny lub umożliwić rozpoznanie w sytuacjach wątpliwych (Ferenci i wsp. 2012; Schilsky i wsp. 2022; Antos i wsp. 2020).
W dwóch przypadkach (tym oraz opisanym przez Litwina i wsp.) rozpoznanie potwierdzono, wykonując badania genetyczne, a u pacjentki opisanej przez Poniewierskiego i wsp. – na podstawie całościowego obrazu klinicznego. Według najnowszych wytycznych AASLD u pacjentów z niepewną diagnozą może być ona potwierdzona przez sekwencjonowanie genu ATP7B, jeśli wariant patogenetyczny zostanie wykryty w obu allelach (Schilsky i wsp. 2022; Poniewierski i wsp. 2018; Litwin i wsp. 2016) (tab. 1).
U opisanego pacjenta stwierdzono wariant patogenny c.3207C>A (p.His1069Gln) w układzie homozygotycznym. Jest to najczęstsza mutacja w populacji polskiej, występująca w 72% zmutowanych alleli, opisana również w artykule Litwina i wsp. Mutacja ta skutkuje mniejszym nasileniem zaburzeń w metabolizmie miedzi i późniejszym wystąpieniem objawów klinicznych, co może wyjaśniać zarówno stosunkowo zaawansowany wiek pacjenta w momencie postawienia diagnozy, jak i stosunkowo niski poziom wydalania miedzi z moczem (Członkowska i Gromadzka 2005)
Leki wykorzystywane w farmakoterapii zaburzeń psychicznych znajdują zastosowanie u pacjentów z ChW. We wspomnianych wcześniej dwóch opisach przypadków z Polski zwracano uwagę na spadek liczby receptorów dopaminergicznych D2 u pacjentów cierpiących na ChW, co skutkuje większym ryzykiem występowania objawów pozapiramidowych. Autorzy najnowszych wytycznych AASLD odnieśli się do kwestii leczenia psychiatrycznego, stwierdzając, że ok. 1/3 pacjentów z objawami psychiatrycznymi uzyska poprawę jedynie po zastosowaniu leczenia przeciwmiedziowego. W przypadku braku efektu potencjalne zastosowanie mają leki psychotropowe, psychoterapia lub leczenie elektrowstrząsowe. Potwierdzono skuteczność m.in. klasycznych i atypowych leków psychotycznych, jednocześnie podkreślając ryzyko rozwinięcia się objawów pozapiramidowych u pacjentów z ChW. Zwrócono uwagę na ryzyko supresji szpiku podczas stosowania klozapiny. Ryzyko to jest wyższe w tej grupie osób ze względu na potencjalne działania niepożądane penicylaminy i wyjściową predyspozycją do agranulocytozy u osób z hiperspelnizmem (Schilsky i wsp. 2022; Litwin i wsp. 2016; Poniewierski i wsp. 2018).

Wnioski

Neuropsychiatryczna forma ChW może przybrać różnoraki obraz kliniczny. Jest to choroba wymagająca aktywnego poszukiwania, a zaburzenia funkcji wątroby oraz odchylenia w badaniu neurologicznym powinny ukierunkowywać proces diagnostyczny na jej wykluczenie. Postawienie pełnej diagnozy wiąże się z przeprowadzeniem wielu specjalistycznych badań dodatkowych. Istotne ułatwienie w zakresie diagnostyki i farmakoterapii stanowią najnowsze wytyczne postępowania AASLD, niemniej klinicyści powinni brać pod uwagę specyfikę genetyczną polskiej populacji, która wpływa na obraz kliniczny u pacjentów z ChW.

Oświadczenia

Badanie nie otrzymało zewnętrznego finansowania.
Zgoda komisji etycznej: nie dotyczy.
Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo