W stronę dopaminowej hipotezy zespołu zaniedbywania stronnego

Wstęp

Zespół pomijania stronnego (neglect) to zaburzenie definiowane najczęściej jako osłabienie przetwarzania bodźców kontrlateralnych względem strony uszkodzenia mózgu. Badania poświęcone odnalezieniu anatomicznych korelatów tego zespołu nadal pozostają niekonkluzywne – dotyczy to zarówno klasycznego podejścia lokalizacyjnego (Vallar 2001; Committeri i wsp. 2007; Pedrazzini i Ptak 2020), jak i modeli sieciowych (Shinoura i wsp. 2009; Urbanski i wsp. 2011; Carter i wsp. 2017).
Ciekawą alternatywą jest próba ujęcia tego zagadnienia z punktu widzenia szlaków neuro­przekaźnikowych. Badania te sięgają lat 70. ubiegłego wieku. Wśród potencjalnych neuroprzekaźników analizowano wpływ m.in. acetylocholiny (Vossel i wsp. 2010; Lucas i wsp. 2013), noradrenaliny (Malhotra i wsp. 2006) i dopaminy. Najlepiej ugruntowane są badania dotyczące szlaków dopaminergicznych (Geminiani i wsp. 1998).

Dopamina w kontekście zespołu pomijania stronnego

Dopamina jest syntetyzowana w brzusznym polu nakrywki (ventral tegmental area – VTA) oraz w istocie czarnej (substantia nigra – SN), skąd biorą swój początek projekcje wstępujące (Albanese i wsp. 1986). Jest dystrybuowana w mózgu człowieka w kilku podstawowych szlakach, których dysfunkcje można powiązać z występowaniem neglect.

Szlak nigrostriatalny

Szlak nigrostriatalny bierze początek w istocie czarnej i projektuje do prążkowia lub jąder podstawy. Niedobór dopaminy w tym szlaku może wywoływać objawy neglect (Sapir i wsp. 2007), na co wskazuje szereg badań oraz kilka rodzajów argumentacji.
Po pierwsze – badania w paradygmacie lezji struktur anatomicznie powiązanych z tym szlakiem, np. uszkodzenie istoty czarnej i prążkowia może wywołać cechy neglect u szczurów, jednak pomijanie to nie dotyczy samej uwagi sensorycznej, lecz inicjowania kontrlateralnych reakcji ruchowych w odpowiedzi na bodźce środowiskowe (Carlli i wsp. 1985). Uszkodzenie szlaku nigrostriatalnego powoduje tożstronną rotację ciała w kierunku uszkodzenia (Milton i wsp. 2004). W innym badaniu (Apicella i wsp. 1991) wykazano, że częściowa resekcja skorupy i jądra ogoniastego powoduje spowolnienie inicjowania ruchów wykonywanych kończyną kontrlateralną do strony uszkodzenia, z niewielkim związkiem lub bez związku z przestrzenią prezentacji bodźców wyzwalających (lewo/prawo). Reagowanie ręką ipsilateralną do uszkodzenia (np. prawą ręką przy prawostronnej lezji), przebiega wolniej, gdy bodziec wyzwalający jest prezentowany w przestrzeni kontrlateralnej do uszkodzenia (reakcja prawą kończyną na bodźce pojawiające się w lewym polu widzenia). Rzuca to nowe światło na neglect związany z uszkodzeniem szlaku nigrostriatalnego, który może się różnić od innych odmian zespołu zaniedbywania stronnego. Zjawisko to (hipokinezja kierunkowa – directional hypokinesia) jest deficytem motorycznym polegającym na spowolnieniu inicjowania reakcji ruchowej w odpowiedzi na bodźce w lewej części przestrzeni przy użyciu kończyny niezajętej. W badaniach pacjentów po udarach z tym zaburzeniem (Sapir i wsp. 2007), z lezjami obejmującymi skorupę, przedmurze oraz istotę białą poniżej płata czołowego, żaden z pacjentów nie miał dokładnie takiej samej lokalizacji lezji oraz – co interesujące – żaden z pacjentów bez tego zaburzenia nie miał lezji w tych miejscach. Wykazano również, że uszkodzenie jądra niskowzgórzowego może wywołać ispilateralną rotację głowy oraz zaburzenie spontanicznego sięgania w stronę kontrlateralną (Henderson i wsp. 1998).
Po drugie – na udział przetwarzania dopaminy w szlaku nigrostriatalnym w związku z występowaniem neglect wskazują badania nad parkinsonizmem. Jeśli chodzi o funkcjonowanie poznawcze, choroba Parkinsona (Parkinson’s disease – PD) zwykle kojarzona bywa z możliwymi zaburzeniami funkcji wykonawczych, co jest bezpośrednio wiązane z niedoborami dopaminergicznymi. W tym kontekście opisywane są jednak również inne układy neuroprzekaźnikowe, w tym noradrenergiczny, serotoninergiczny i cholinergiczny (Sobów i Sławek 2006). Niewiele pisze się jednak o zaburzeniach wzrokowo‑przestrzennych w klasycznej postaci PD. Są one bowiem zwykle kojarzone z parkinsonizmem atypowym, szczególnie z otępieniem z ciałami Levy’ego (dementia with Lewy bodies – DLB), gdzie deficyty wzrokowo-przestrzenne odgrywają kluczową rolę wśród deficytów poznawczych. Zaburzenia wzrokowo-przestrzenne w DLB związane są jednak bardziej z deficytem cholinergicznym niż dopaminergicznym (Sobów i Sławek 2006). Mimo tego konsensusu w lite­raturze można odnaleźć publikacje opisujące występowanie zaburzeń funkcji wzrokowo-przestrzennych również w klasycznej postaci PD. Wskazuje się np. na gorsze możliwości w zakresie rotacji mentalnej bodźców trójwymiarowych (lecz nie dwuwymiarowych) (Lee i wsp. 1998). Co więcej, według niektórych autorów zaburzenia wzrokowo-przestrzenne w klasycznej postaci PD mogą nawet odgrywać kluczową rolę w utrudnianiu czynności dnia codziennego (Boller i wsp. 1984).
Wyniki jednego z eksperymentów (Lee i wsp. 2001) sugerują systematyczne występowanie neglect u osób z PD. Dotyczy to jednak tylko pacjentów z lewostronnymi deficytami motorycznymi (prawostronne deficyty dopaminergiczne) i jest od tych deficytów niezależne. Osoby z lewostronnymi deficytami motorycznymi – podobnie jak osoby zdrowe – mają tendencje do przesuwania pola uwagi nieco w prawo od linii środka (tzw. pseudoneglect). Badania te wskazują na występowanie sensorycznego zespołu pomijania stronnego, związanego z deficytem dopaminergicznym w szlaku nigrostriatalnym, niezależnie od wcześniej opisywanych zaburzeń motorycznych (hipokiniezji kierunkowej, rotacji głowy w stronę ipsilateralną). Autorzy konkludują, że ten sensoryczny neglect musi być związany z dopaminergicznymi projekcjami do prawego płata ciemieniowego (Lee i wsp. 2001). Okazuje się, że płat ciemieniowy jest drugim miejscem, po płacie czołowym, gdzie docierają dopaminergiczne projekcje z prążkowia, czyli struktury nieefektywnej u osób z PD. Prawdopodobnie ten mechanizm jest odpowiedzialny za możliwość występowania zespołu pomijania stronnego związanego z uszkodzeniem szlaku nigrostriatalnego. Na występowanie neglect w modalności sensorycznej w klasycznej postaci PD wskazują też badania przeszukiwania wzrokowego pola uwagowego. Wykazano w nich, że osoby z PD z lewostronnymi objawami motorycznymi – w przeciwieństwie do osób zdrowych i osób z PD z prawostronnymi objawami motorycznymi – mają tendencję do rozpoczynania przeszukiwania pola uwagowego od strony prawej (Ebersbach i wsp. 1996). W innych badaniach poza motorycznym zespołem pomijania stronnego zaobserwowano również jednostronne zaburzenia w mentalnej reprezentacji przestrzeni u osób z PD (Milton i wsp. 2004).
Część badań nie wspiera tezy o występowaniu neglect w PD i traktuje go jedynie w kategoriach kierunkowej hipokinezji (Garcia-Larrea i wsp. 1996), wiąże się to jednak prawdopodobnie z tym, że do klinicznej manifestacji zespołu pomijania stronnego minimalne uszkodzenie musi obejmować przynajmniej 1/3 neuronów (Lees i wsp. 1985).
Po trzecie – na rolę dopaminergicznego szlaku nigrostriatalnego w powstawaniu neglect wskazują badania nad lekami tradycyjnie wykorzystywanymi w PD. W kilku z nich zaobserwowano poprawę w zakresie neglect po zastosowaniu leczenia prodopaminergicznego (Mukand i wsp. 2001; Lange 1990).

Szlak guzkowo-lejkowy

Szlak guzkowo-lejkowy rozpoczyna się w podwzgórzu i projektuje do przedniego płata przysadki mózgowej. Raczej nie pojawia się w literaturze przedmiotu w kontekście neglect – dotyczy to również samego podwzgórza. W jednym badań wykazano jednak, że uszkodzenie podwzgórza u szczurów skutkowało wystąpieniem pomijania (Marshal i wsp. 1971). Badanie wskazywało raczej na deficyt sensoryczny niż motoryczny, bardziej powiązany z okolicami ciemieniowymi niż czołowymi. Co więcej, może chodzić raczej o deficyt cholinergiczny niż dopaminergiczny (Mesulam 1981; Hoyman i wsp. 1979; Vossel i wsp. 2010). Dopamina w kontekście podwzgórza (poza szlakiem guzkowo-lejkowym) odgrywa istotną rolę w regulowaniu zachowań apetytywnych. Pośrednio wpływa to na regulację dopaminergiczną w szlakach mezolimbicznym i nigrostriatalnym. Można wnioskować, że neglect – jeśli występuje w tym kontekście – dotyczy obniżonej motywacji oraz braku aktywacji systemu nagrody.
Podsumowując – uszkodzenie podwzgórza może skutkować osłabieniem przetwarzania bodźców kontrlateralnych. Należy przy tym rozważać dwa potencjalne mechanizmy: cholinergiczny (pomijanie sensoryczne) oraz dopaminergiczny (pomijanie związane z osłabieniem motywacji – pośrednia dysregulacja szlaków nigrostriatalnego i mezolimbicznego). Nie ma to jednak związku z zaburzeniami przetwarzania w szlaku guzkowo-lejkowym.

Szlak wzgórzowy

Aktualne publikacje wskazują na wielomiejscowy początek szlaku wzgórzowego. Jednym z tych źródeł jest podwzgórze (Sanchez-Gonzalez i wsp. 2005) – fakt ten odsłania kolejny potencjalny mechanizm powstawania zespołu pomijania przy uszkodzeniach podwzgórza (oprócz opisywanego wcześniej wpływu na szlaki nigrostriatalny i mezolimbiczny).
Najwięcej wzgórzowych neuronów dopaminergicznych znajduje się w miejscach mających projekcje do obszarów motorycznych i limbicznych. W jądrach sensorycznych (wzrokowych, słuchowych i somatosensorycznych) aktywność dopaminergiczna jest ograniczona. Gęstość aksonów dopaminergicznych w jądrach motorycznych jest nawet większa niż w obszarze pierwszorzędowej kory ruchowej (Sanchez-Gonzalez i wsp. 2005). Wśród jąder wzgórzowych, w których aktywność dopaminergiczna wydaje się największa, wymienia się m.in.: jądro grzbietowo-przyśrodkowe (mediodorsal/medial dorsal nucleus/dorsomedial – MD), jądro boczne tylne (lateral posterior – LP) oraz brzuszne boczne (ventral lateral – VL). Uszkodzenie któregokolwiek z tych jąder może dawać w efekcie objawy neglect. W przypadku uszkodzenia VL, jako że jego funkcja jest gównie motoryczna, obserwujemy zazwyczaj pomijanie motoryczne (Watson i wsp. 1981; Manabe i wsp. 1999), które – jak się wydaje – można bezpośrednio powiązać z zaburzeniami przetwarzania dopaminergicznego.
Sprawa dużo bardziej się komplikuje w przypadku MD, które prawdopodobnie ma jedne z najbardziej złożonych połączeń ze wszystkich struktur mózgowia. Poza obustronnymi połączeniami z innymi jądrami wzgórza wysyła swoje projekcje do licznych struktur korowych i podkorowych, m.in. do: bieguna skroniowego, kory śródwęchowej i okołowęchowej, zakrętu obręczy, kory przedczołowej (prefrontal cortex – PFC), ciała migdałowatego i jąder podstawnych. Do MD docierają informacje z takich struktur, jak: pień mózgu, śródmózgowie, jądra móżdżku, jądra podstawne, ciało migdałowate, kora przedczołowa. Jądro grzbietowo-przyśrodkowe uczestniczy w regulacji wielu funkcji zarówno poznawczych, jak i emocjonalnych. Jego funkcjonowanie – poza dopaminą – odbywa się za pomocą wielu neuroprzekaźników, m.in. acetylocholiny, histaminy, serotoniny, noradrenaliny, glutaminianu i GABA (Varela 2014; Georgescu i wsp. 2020). Jądro grzbietowo-przyśrodkowe wzgórza odgrywa kluczową rolę w pobudzeniu niemal całego mózgu, a jego uszkodzenie może również skutkować występowaniem neglect, i to różnych postaci. W jednym z badań opisano np. wystąpienie czystego neglect reprezentacji przestrzeni, bez cech pomijania sensorycznego czy motorycznego (Ortigue i wsp. 2001).
Dokładna rola dopaminy w regulacji aktywności LP w kontekście występowania neglect również jest trudna do jednoznacznego określenia. W wielu badaniach opisuje się występowanie neglect po uszkodzeniach LP, jednak zwykle w kontekście jego współdziałania z innymi strukturami, m.in. prążkowiem, warstwą ziarnistą kory, tylną korą ciemieniową, wzrokową korą asocjacyjną (Kamishina i wsp. 2008), korą zakrętu obręczy (Conte i wsp. 2008). Neglect przy uszkodzeniu tych struktur może przybierać różne postaci, np. pomijania wzrokowego, słuchowego czy pomijania bodźców dotykowych. Rolę bocznych jąder wzgórza upatruje się również w wyznaczaniu orientacji przestrzennej na podstawie bodźców wzrokowo-somatosensorycznych (Clark i Harvey 2016).
Rola regulacji dopaminergicznej we wzgórzu w tym zakresie jest obecnie trudna do jednoznacznego określenia. Podkreśla się również trudności metodologiczne, zwłaszcza z użyciem modeli zwierzęcych, ponieważ zaobserwowano istnienie znaczących różnic międzygatunkowych w gęstości wzgórzowych receptorów dopaminergicznych (Varela 2014). Większa niż u innych gatunków, a zwłaszcza u innych naczelnych, rola dopaminy w mózgach ludzkich pozwala wnioskować, że chodzi o jej udział w regulacji wyższych funkcji mózgowych (funkcje wykonawcze) i może mieć ona relatywnie mniejszy wpływ na występowanie neglect, który obserwuje się międzygatunkowo. W innych badaniach z kolei zwraca się uwagę na wpływ dopaminy występującej we wzgórzu na regulację odpowiedzi wzrokowych (Varela 2014), co może być powiązane z występowaniem zaniedbywania w modalności sensorycznej. Rola dopaminy wydaje się jednak w tym zakresie niewielka, zwłaszcza w porównaniu z rolą acetylocholiny w regulacji części wzgórza bezpośrednio skorelowanych z przetwarzaniem informacji wzrokowych (visual thalamus) (Saalmann i Kastner 2011).

Szlak mezolimbiczny

Szlak mezolimbiczny łączy brzuszne pole nakrywki z różnymi częściami układu limbicznego, zwłaszcza z jądrem półleżącym, i rzadko bywa kojarzony z występowaniem neglect. Coraz więcej wskazuje jednak na istnienie takiej możliwości. Odnosi się do tego np. koncepcja Mesulama. Zwraca on uwagę na integracyjną rolę zakrętu obręczy, który odpowiada za przypisywanie znaczenia motywacyjnego bodźcom sensorycznym. Dzięki aktywacji zakrętu obręczy pobudzeniu ulegają układ limbiczny, mechanizmy orientacyjne, mechanizmy odpowiadające na zaangażowanie motoryczne oraz polimodalna kora asocjacyjna. Mesulam przytacza również badania wskazujące na udział jądra półleżącego i dopaminy w występowaniu neglect (Mesulam 1981). Potwierdzają to nowsze badania. Stymulacja brzusznego pola nakrywki daje dużą odpowiedź w jądrze półleżącym (Settell i wsp. 2017). Uszkodzenie samego brzusznego pola nakrywki nie wywołuje jednak neglect bez jednoczesnego uszkodzenia szlaku nigrostriatalnego. Do wywołania neglect nie wystarczy również samo uszkodzenie korowych i limbicznych zakończeń tego szlaku. Co więcej, neurony w szlaku mezolimbicznym, w szczególności jądra półleżącego, są dużo bardziej odporne na utratę dopaminy niż prążkowie (Lees i wsp. 1985). Może to być jedną z przyczyn faktu, że tak mało jest informacji na temat występowania neglect po uszkodzeniach szlaku mezolimbicznego.
W literaturze przedmiotu można jednak znaleźć coraz liczniejsze badania, które wskazują na istotną rolę nagradzania w poprawie wyników pacjentów z neglect. Teoretycznie powinno być to powiązane z aktywacją szlaku mezolimbicznego (Malhotra i wsp. 2013). Eksploracja przestrzeni wymaga zarówno sprawnie działającego systemu zdolności wzrokowo-przestrzennych, jak i odpowiedniej motywacji. W wielu badaniach stwierdzono znaczącą poprawę w zakresie pomijania, gdy bodźce prezentowane lewostronnie były naładowane emocjonalnie. Wczesne badania pokazywały, że neglect poprawiał się, gdy każdy zidentyfikowany bodziec po pomijanej stronie był nagradzany. Obecnie wykazano, że również samo oczekiwanie nagrody może redukować pomijanie (Li i wsp. 2016). To wszystko wskazuje na występowanie rzeczywistej zależności między neglect a nagradzaniem. Informacja o nagrodzie może aktywować nieuszkodzone struktury, które niezależnie i pośrednio mogą wpłynąć na tworzenie mapy przestrzeni wartej przeszukania. Powstaje jednak wiele pytań, m.in. o to, czy pacjenci z neglect i osoby zdrowe uczą się w ten sam sposób eksploracji przestrzennej, czy podobne procesy odpowiadają za przetwarzanie bezpośrednie i pośrednie (związane z nagrodą), na ile procesy te zachodzą świadomie i na ile uzyskane efekty mogą się generalizować poza zadania testowe. Niektóre publikacje starają się odpowiedzieć na te pytania. W jednym z badań zaobserwowano niewielki efekt generalizacji, poza tym procesy uczenia się zachodziły nieświadomie zarówno w grupie kontrolnej, jak i u osób z neglect. W badaniach w paradygmacie nagradzania nie uzyskuje się jednak poprawy u pacjentów z mocno nasilonym pomijaniem. Aktywacja systemu nagrody nie jest więc czynnikiem kluczowym dla tego zaburzenia i działa jedynie pośrednio, a nie bezpośrednio (Neppi-Mòdona 2020).
Uszkodzenie jądra półleżącego i opuszki węchowej nie ma wpływu na rotację ciała, tak jak w przypadku prążkowia, jednak ma wpływ na jej tempo. To pokazuje wzajemną współzależność systemu nigrostriatalnego i mezolimbicznego. System nigrostriatalny działa prawidłowo tylko wtedy, gdy jest związany z odpowiednią motywacją i wzbudzeniem dopaminy w szlaku mezolimbicznym. Miejscem wiązania obu tych szlaków jest brzuszna część gałki bladej. Jądro półleżące odgrywa kluczową rolę w regulacji zachowań apetytywnych (głód, strach itp.) i to dzięki temu połączeniu motywacja jest tłumaczona na język ruchowy. Ostateczny efekt musi jednak zostać również przefiltrowany przez korę przedczołową. Grzbietowa część prążkowia i gałki bladej może zatem odpowiadać za inicjowanie czynności ruchowych związanych z przetwarzaniem poznawczym, podczas gdy część brzuszna może odgrywać większą rolę w inicjowaniu odpowiedzi na bodźce emocjonalne i silnie motywowane (Fibiger i Phillips 2011). Połączenia jądra półleżącego z gałką bladą biegną również w drugą stronę – nie tylko motywacja jest tłumaczona na reakcje motoryczne, lecz również wzbudzenie odpowiedniej motywacji jest uzależnione od progu pobudzenia w szlaku nigrostriatalnym.
Uwalnianie dopaminy w śródmózgowiu (brzuszne pole nakrywki i istota czarna) odbywa się w sposób toniczny lub fazowy. W modalności tonicznej wytwarzanie dopaminy jest stabilne i dzięki temu zapewnione jest normalne pobudzenie wielu obszarów mózgu. Fazowe uwalnianie występuje w kontekście bodźców ważnych emocjonalnie (motivational salience) – nagradzających oraz awersyjnych. W związku z tym nie tylko bodźce nagradzające, lecz także bodźce awersyjne powinny redukować neglect. I rzeczywiście – w jednym z badań wykazano taką zależność, hipotetycznie wiążąc ją z działaniem przetwarzania dopaminergicznego (Bourgeois i wsp. 2022). Receptory dopaminergiczne wytwarzają pobudzenie fazowe również w sytuacjach nienagradzających i nieawersyjnych, gdy bodziec jest nowy, nieznany (zdarzenia alarmujące). Takie nieoczekiwane sygnały potrafią zaktywować nawet 90% neuronów dopaminegricznych w istocie czarnej i brzusznym polu nakrywki (Bromberg-Martin i wsp. 2010). Przekłada się to również na zachowania pacjentów z neglect. W jednym z badań zaobserwowano poprawę w zakresie pomijania po podaniu agonisty dopaminy w sytuacji, gdy obiekty były nieznane uczestnikom; nie zaobserwowano takiego efektu dla znanych obiektów (Fink i Smith 1980). Kluczowe wydaje się odróżnienie bodźców istotnych z punktu widzenia przetrwania (salience) oraz wartości/ważności emocjonalnej, jaką bodziec ma dla organizmu (value), która odpowiada za to, czy opłaca się podjąć w związku nim jakieś działanie: najpierw sprawdzamy, czy bodziec jest ważny – musi przyciągnąć uwagę (salience), a dopiero potem go dokładnie oceniamy (value). Prawdopodobnie value jest wysyłane do skorupy jądra półleżącego (NAc shell), podczas gdy salience do rdzenia (NAc core). Neurony dopaminergiczne są regulowane m.in. przez działanie neuronów z gałki bladej (Bromberg-Martin i wsp. 2010). Miejsce to wydaje się kluczowe dla obustronnej komunikacji szlaków mezolimbicznego i nigrostriatalnego.
Powyższe analizy wskazują na hipotetyczny udział szlaku mezolimbicznego w powstawaniu neglect, choć wydaje się, że jest on raczej pośredni niż bezpośredni.

Szlak mezokortykalny

Szlak mezokortykalny wychodzi z brzusznego pola nakrywki i dociera do kory przedczołowej w dwa zasadnicze miejsca. Po pierwsze do grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (dorsolateral prefrontal cortex – DLPFC), gdzie bierze udział w regulacji funkcji poznawczych (głównie funkcje wykonawcze i pamięć operacyjna), po drugie projektuje do brzuszno‑przyśrodkowej kory przedczołowej (ventromedial prefrontal cortex – VMPFC), gdzie reguluje m.in. funkcje afektywne.
Dopaminergiczna aktywność jądra półleżącego jest kontrolowana z jednej strony przez aktywność ciała migdałowatego, z drugiej przez projekcje z kory przedczołowej, które pełnią funkcję hamującą (Jackson i Moghaddam 2001). Opisywany wcześniej efekt motywowanego uczenia się, związanego z aktywacją szlaku mezolimbicznego, nie występuje po uszkodzeniach przedczołowych. Nie obserwuje się go u pacjentów z uszkodzeniami przedniego zakrętu obręczy, brzuszno-przyśrodkowej kory przedczołowej z lezjami rozciągającymi się od jąder podstawy (Neppi-Mòdona 2020). Lezje w tych obszarach są czynnikiem utrwalającym istniejący neglect.
Przetwarzanie dopaminergiczne w brzuszno‑przyśrodkowej korze przedczołowej i w korze oczodołowo-czołowej (orbitofrontal cortex – OFC) ma kluczowe znaczenie w uczeniu się rozmieszczenia przestrzennego bodźców nagradzających. Uszkodzenie tych obszarów powoduje trudności w odnajdowaniu korzyści z kierowania uwagi na wartościowe obiekty różnie rozmieszczone w przestrzeni, niezależnie od zachowanej umiejętności oceny obiektów prezentowanych pojedynczo (poza kontekstem przestrzennym). Dotyczy to kontrlateralnej części przestrzeni (value neglect). Zjawisko to jest niezależne od zaniedbywania sensorycznego i motorycznego i zachodzi nawet wtedy, gdy funkcje uwagowe są zachowane (Pelletier i Fellows 2020). Uszkodzenia kory oczodołowo-czołowej skutkują trudnościami w zmianie nastawienia i wyborze nowych kierunków działania (goal neglect) (Murray i wsp. 2015). Pojęcie to nie jest co prawda analizowane w kontekście neglect, rzuca jednak pewne światło na omawianą problematykę.
Pacjenci z zespołem pomijania stronnego nie tylko pomijają bodźce w kontrlateralnej części przestrzeni, lecz także persewerują wyszukiwanie bodźców ipsilateralnych. Powstaje pytanie, na ile przetwarzanie dopaminy w szlaku mezokortykalnym może wpływać na powstawanie tendencji perseweratywnych. W jednym z badań (Gandola i wsp. 2013) zaobserwowano wzrost nasilenia perseweracji typu scribble – wielokrotne skreślenia jednego obiektu bez odrywania ołówka od kartki, co wiązało się z trudnościami w hamowaniu i inicjowaniu reakcji przy uszkodzeniach jądra ogoniastego i kory oczodołowo-czołowej, obszarów w dużej mierze uzależnionych od przetwarzania dopaminy (Shiner i wsp. 2015).
Kora przedczołowa moduluje tylne percepcyjne obszary korowe na zasadzie góra-dół głównie za pomocą dopaminergicznych receptorów D1, które kontrolują sygnały z kory wzrokowej (przednie pole wzrokowe – frontal eye field – FEF). Ma to bezpośrednie przełożenie na selektywność uwagi wzrokowej (Noudoost i Moore 2011; Mueller i wsp. 2020). Receptory D1 stanowią ok. 25% wszystkich neuronów w korze przedczołowej. Podawanie antagonistów dla tych receptorów w grzbietowo-bocznej korze przedczołowej może wpływać na uwagę wzrokową poprzez modulację aktywności przedniego pola wzrokowego (Gorgoraptis i wsp. 2012). W jednym z badań zaobserwowano występowanie neglect po prawostronnym uszkodzeniu przedniego pola wzrokowego. Charakterystyczna dla tego zespołu po uszkodzeniach przedniego pola wzrokowego jest trudność w zakresie kierowania spojrzenia w stronę kontrlateralną (celowy ruch gałek ocznych). Samo śledzenie bodźców w lewym polu widzenia może być zachowane dzięki kompensacyjnym ruchom głowy, które mogą stać się nawet bardziej wyrażone. Neglect związany z uszkodzeniem przedniego pola wzrokowego nie upośledza zatem codziennego funkcjonowania w stopniu znacznym. Co więcej, ma on tendencję do spontanicznego wycofywania się w ciągu kilku tygodni. Utrzymuje się tylko w sytuacjach jednoczesnej prezentacji bodźców prawo- i lewostronnych. Mechanizm leżący u jego podłoża dotyczy raczej samego programowania ruchu i nie jest typowym deficytem sensorycznym („na wejściu”) (Van Der Stehen i wsp. 1986). Co interesujące, występuje on wyłącznie po uszkodzeniach prawopółkulowych (Rivaud i wsp. 1994; Wardak i wsp. 2006).
Osoby z neglect i z uszkodzeniami przedczołowymi przejawiają szereg poznawczych deficytów współtowarzyszących, regulowanych przetwarzaniem dopaminergicznym. Deficyty te są często silniej skorelowane z utrwaleniem się neglect i są lepszym predyktorem radzenia sobie w codziennym funkcjonowaniu niż samo nasilenie pomijania (Van Vleet i De Gutis 2013). Szczególnie ważną rolę odgrywają receptory dopaminowe D1 zlokalizowane w grzbietowo-bocznej korze przedczołowej (Sawaguchi i Goldman-Rakic 1991; Shiner i wsp. 2015).
Czym innym jest jednak ogniskowe uszkodzenie mózgu, a czym innym dysregulacja neuroprzekaźników. Przykładowo – w jednym z badań wykazano, że uszkodzenie tkanki mózgowej w grzbietowo-bocznej korze przedczołowej wywołało duże zaburzenia wraz z wystąpieniem nasilonego efektu perseweracji, podczas gdy samo obniżenie poziomu dopaminy spowodowało jedynie osłabienie pamięci operacyjnej i wydłużyło czas reakcji związanych z przetwarzaniem bodźców wzrokowo‑przestrzennych (Collins i wsp. 1998). Prawdopodobnie to leży u podłoża sprzecznych wyników badań nad farmakoterapią modyfikującą przetwarzanie dopaminy.
Badania nad farmakoterapią modyfikującą przetwarzanie dopaminy w leczeniu zespołu zaniedbywania stronnego sięgają lat 80. XX wieku i do dziś leki dopaminergiczne pozostają główną grupą substancji testowanych w tym kontekście. Badania obejmowały zarówno agonistów dopaminy (np. apomorfina, rogotydyna, bromokryptyna), leki prekursorowe (lewodopa), jak i inhibitory wychwytu zwrotnego (metylofenidat) (Singh i Lef 2023). Wiele z tych badań przyniosło obiecujące rezultaty: zaobserwowano pozytywny efekt w częściowej redukcji neglect, zwłaszcza po zastosowaniu agonistów receptorów dopaminowych. Do takich wniosków niektórzy badacze doszli już w latach 80. XX wieku, początkowo na modelach zwierzęcych, np. obserwując redukcję neglect u szczurów po zastosowaniu apomorfiny przy uszkodzeniach grzbietowo-przyśrodkowej części kory przedczołowej (Corwin i wsp. 1986). W kolejnych dekadach np. Geminiani i wsp. (1998) wykazali skuteczność leczenia agonistami dopaminy (apomorfina) u pacjentów z zespołem pomijania stronnego, przy czym zaobserwowano lepsze wyniki w przypadku pomijania motorycznego niż sensorycznego. Od lat 90. XX wieku podejmowane są próby testowania różnych substancji działających w mechanizmie dopaminergicznym, np. Hurford i wsp. (1998) uzyskali pozytywne rezultaty dla metylofenidatu oraz – lepsze – dla bromokryptyny, a Gorgoraptis i wsp. (2012) dla rogotydyny. Warto podkreślić, że w niektórych badaniach nie uzyskano żadnej istotnej klinicznie poprawy w zakresie pomijania stronnego po zastosowaniu leków dopaminergicznych (Buxbaum i wsp. 2007), a jeszcze inne badania wykazały pogorszenie w zakresie pomijania (Barrett i wsp. 1999).
Globalne wnioski płynące z dotychczasowych badań dotyczących farmakoterapii neglect są takie, że dostępność badań spełniających standardy podwójnie ślepej próby jest bardzo niska, a dowody na skuteczność i bezpieczeństwo interwencji farmakologicznych są niepewne (Luvizutto i wsp. 2015). Swayne i wsp. (2022) wskazują jednak, że aktualnie badania nad farmakoterapią w zespole pomijania stronnego z wykorzystaniem mechanizmów dopaminergicznych przynoszą kolejne pozytywne rezultaty. Wiąże się to z lepszym zrozumieniem możliwych mechanizmów działania na szlaki dopaminergiczne. Leki dopaminergiczne mogą redukować neglect poprzez pozytywny wpływ na nielateralne funkcje poznawcze, m.in. na koncentrację uwagi, pamięć operacyjną czy funkcje wykonawcze. Konieczne są jednak dalsze badania oraz rozbudowa zaplecza teoretycznego.

Wnioski

Zaburzenia przetwarzania dopaminy odgrywają ważną rolę w zespole zaniedbywania stronnego, jednak nie wyjaśniają całego spektrum objawów. Z tego punktu widzenia istotne wydają się również inne neuroprzekaźniki, w tym acetylocholina i noradrenalina. Dlatego klasyczne podejście lokalizacyjne lub sieciowe – jak starano się wykazać – warto uzupełnić o analizę przetwarzania neuroprzekaźników.

Oświadczenia

Badanie nie otrzymało zewnętrznego finansowania.
Zgoda komisji etycznej: nie dotyczy.
Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo