Zaburzenia funkcji poznawczych u chorych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

Przewlekłe zapalenie wątroby typu C (PZW C) w ocenie Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) występuje u 1,5–2% populacji w Polsce, jednak prawdopodobnie 95% osób nie wie o chorobie (Państwowa Inspekcja Sanitarna i Polska Grupa Ekspertów HCV, 2005). Przebieg PZW C jest najczęściej bezobjawowy lub objawy mają charakter nieswoisty, wśród nich dominują: zmęczenie, objawy dyspeptyczne, nietolerancja alkoholu i tłuszczów. W ciągu ok. 20 lat u 20% chorych z PZW C dochodzi do marskości wątroby, występuje też zwiększona zapadalność na raka wątroby (Halota i Pawłowska 2004). Głównymi źródłami zakażenia wirusem przewlekłego zapalenia wątroby typu C (HCV) są wkłucia oraz inne inwazyjne zabiegi medyczne wykonywane w gabinetach zabiegowych niesterylnym sprzętem lub brudnymi rękami, strzykawki, igły, zestawy do przetoczeń itp. wykorzystywane dla więcej niż jednego chorego, a także posługiwanie się sprzętem zanieczyszczonym HCV w wyniku pozornego przeprowadzenia albo nieprzeprowadzenia sterylizacji lub dezynfekcji. W badaniach neuropatologicznych, neuroimmunologicznych i neuroobrazowych u chorych z PZW C stwierdzono obecność wirusa HCV w OUN oraz cechy replikacji (Forton i wsp. 2001; Radkowski i wsp. 2002). Ocenia się, że negatywny bezpośredni wpływ HCV na metabolizm neuronów jest porównywalny z wpływem HIV (Forton i wsp. 2001). U chorych z PZW C często obserwuje się zaburzenia psychiczne i zaburzenia funkcjonowania, przede wszystkim astenię (męczliwość), która występuje u 50–70% chorych. Zaburzenia depresyjne mogą pojawiać się u ok. 30%, a zaburzenia lękowe u ok. 25% chorych. Zaburzenia psychiczne korelują z istotnym pogorszeniem jakości życia pacjentów z PZW C (Dwight i wsp. 2000; Hilsabeck i wsp. 2003; Collie 2005; Golden i wsp. 2005). Wiele osób z PZW C zgłasza objawy wskazujące na dysfunkcje poznawcze. Najczęściej jest to trudne do zrozumiałego opisania poczucie intelektualnego „przymglenia”, a także problemy z uwagą i pamięcią świeżą, trudności w równoległym wykonywaniu kilku czynności, problemy z kojarzeniem, męczliwość psychiczna (Forton i wsp. 2006). Wykazano również związek dysfunkcji poznawczych z niższym poziomem jakości życia u chorych z PZW C (Hilsabeck i wsp. 2003). U chorych z PZW C często stwierdza się dysfunkcje poznawcze, na ogół o łagodnym nasileniu (Kramer i wsp. 2002). W badaniach neuropsychologicznych obserwuje się przede wszystkim zaburzenia uwagi, zaburzenia szybkości przetwarzania informacji, zaburzenia funkcji wzrokowo-przestrzennych i werbalnej pamięci operacyjnej, zaburzenia funkcji wykonawczych, pamięci i uczenia. Profil tych deficytów wskazuje na możliwość występowania zarówno dysfunkcji korowych, jak i podkorowych (Hilsabeck i wsp. 2002; Weissenborn i wsp. 2004; Weissenborn i wsp. 2006; Forton i wsp. 2002). Wśród 40 pacjentów z PZW C Forton i wsp. (2002) stwierdzili istotne, powyżej jednego odchylenia standardowego (SD), dysfunkcje poznawcze u 38% osób. Oceniając rozpowszechnienie znaczących zaburzeń funkcji poznawczych u 37 chorych z PZW C, McAndrews i wsp. (2005) przyjęli kryterium gorszego wykonania testów powyżej 1,5 SD w porównaniu z grupą kontrolną (n=46). Jedynie u 13% spośród badanych chorych z PZW C wykazano obecność istotnych dysfunkcji kognitywnych. W badaniu Cordoby i wsp. (2003) nie potwierdzono występowania istotnych dysfunkcji poznawczych u pacjentów z PZW C w porównaniu z osobami zdrowymi. Jednakże podsumowanie publikacji dotyczących występowania znaczących deficytów poznawczych u pacjentów z PZW C wskazuje, że są one obecne u ok. 1/3 chorych, a ponadto nie są skorelowane z nasileniem histopatologicznych wykładników zapalenia wątroby, rodzajem genotypu HCV czy aktywnością replikacyjną HCV. Trzeba zaznaczyć, że w różnych badaniach przyjmuje się odmienne kryteria uznawania dysfunkcji za istotne (Perry i wsp. 2008). W badaniach neurofizjologicznych u chorych z PZW C stwierdzono zwolnienie czynności bioelektrycznej mózgu oraz wydłużenie latencji załamka P300 potencjałów wywołanych, a zmiany te korelowały z obecnością zaburzeń funkcji poznawczych (Weissenborn i wsp. 2004; Kramer i wsp. 2002). Celem badania była ocena częstości występowania i specyfiki dysfunkcji poznawczych u osób w różnym wieku w dużej grupie chorych z PZW C bez cech dekompensacji funkcji czy marskości wątroby w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej. Na wykonanie badania uzyskano zgodę Komisji Bioetyki przy Collegium Medicum im. L. Rydygiera Uniwersytetu Mikołaja Kopernika.
Materiał i metody
Do badania zakwalifikowano pacjentów z zakażeniem HCV potwierdzonym w badaniu serologicznym, u których nie stwierdzano cech dekompensacji funkcji wątroby oraz obecności zaburzeń psychotycznych i organicznego uszkodzenia mózgu, a także występowania uzależnień. Pacjenci w trakcie badania nie byli leczeni interferonem a i rybawiryną. U większości osób z PZW C wykonano oznaczenie aktywności transaminaz oraz badanie histopatologiczne wątroby, oceniając w pięciostopniowej skali odrębnie dwa parametry: aktywność zapalną i stopień włóknienia. Grupa kontrolna składała się z dobranych pod względem płci, wieku i wykształcenia osób, u których na podstawie przeprowadzonego wywiadu wykluczono wystę- powanie istotnych obciążeń somatycznych, a także zaburzeń psychicznych i uzależnień. Wszystkie osoby z grupy kontrolnej dobrze funkcjonowały społecznie i zawodowo, tzn. pracowały i/lub uczyły się. U wszystkich osób badanych zarejestrowano podstawowe dane demograficzne, a także oceniono czas wykonania testów neuropsychologicznych (w sekundach): Testu łączenia punktów (ang. Trial Making Test – TMT) A i B oraz testu Stroopa A i B. Część A TMT służy do oceny szybkości psychomotorycznej. Natomiast część B ocenia funkcjonowanie wzrokowo-przestrzennej pamięci operacyjnej, zdolność przełączania na nowe kryterium po wyuczeniu jednej zasady reagowania, a także szybkość i koordynację psychomotoryczną. Test Stroopa ocenia sprawność werbalnej pamięci operacyjnej (Borkowska 2003; Borkowska i wsp. 2006). Ponieważ wykonanie tych testów istotnie zmienia się w zależności od wieku, porównano wykonanie testów w przedziałach wiekowych: 18–29, 30–39, 40–49, 50–60 lat. Za odchylenia znaczące uznawaliśmy wartości wyższe niż 2 SD. Przyjęta metodyka była zgodna z rekomendacjami zawartymi w wiodącym opracowaniu, dotyczącym wykorzystywania testów neuropsychologicznych (Spreen i Strauss 1998). Założenie dotyczące normalności rozkładu zmiennych weryfikowano za pomocą testu Shapiro-Wilka i w przypadku odrzucenia tej przesłanki stosowano testy nieparametryczne. Do obliczeń statystycznych wykorzystano pakiet Statistica PL.
Wyniki
W badaniu wzięło udział 239 pacjentów z PZW C w wieku 18–60 lat, oczekujących na terapię interferonem a i rybawiryną w Klinice Chorób Zakaźnych i Hepatologii CM UMK. Do grupy kontrolnej zakwalifikowano 170 osób w dobrym stanie zdrowia, dobrze funkcjonujących, w wieku 18–60 lat, które zbadano w Zakładzie Neuropsychologii Klinicznej CM UMK. Charakterystykę obu badanych grup w poszczególnych przedziałach wiekowych przedstawiono w tabeli 1. Wyróżnione podgrupy wiekowe osób z PZW C oraz grupy kontrolnej nie różniły się statystycznie w zakresie wykształcenia (test U Manna-Whitneya) oraz płci (test c2). Czas wykonania testów neuropsychologicznych przez pacjentów z PZW C był znamiennie dłuższy w porównaniu z czasem osiągniętym przez osoby z grupy kontrolnej we wszystkich przedziałach wiekowych (test U Manna-Whitneya) (tab. 2.–5.). Oznacza to, że u badanych chorych z PZW C występowały istotne dysfunkcje pamięci operacyjnej, funkcji wykonawczych i szybkości psychomotorycznej, co wskazuje m.in. na zakłócenia czynności kory czołowej mózgu. W tab. 6.–9. przedstawiono odsetki pacjentów z PZW C w poszczególnych podgrupach wiekowych, u których stwierdzono istotnie wolniejsze (>2 SD) wykonanie testów neuro- psychologicznych w porównaniu z osobami z odpowiednich podgrup osób z grupy kontrolnej. W zależności od testu i podgrupy wiekowej 17–44% pacjentów z PZW C wykazywało istotne dysfunkcje poznawcze. W tab. 10. zestawiono odsetki pacjentów z PZW C ogółem, którzy znamiennie wolniej wykonywali testy neuropsychologiczne w porównaniu z odpowiednimi osobami z grupy kontrolnej. Zarówno w Teście łączenia punktów, jak i w teście Stroopa, części A testów, za pomocą których mierzono przede wszystkim szybkość psychomotoryczną, wolniej wykonywało stosunkowo mniej chorych z PZW C (24% i 21%) niż osób z grupy kontrolnej. Natomiast części B testów, mierzące sprawność pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych, znamiennie gorzej wykonało 34% i 27% pacjentów z PZW C. Nie stwierdzono istotnych korelacji między wykonaniem TMT A i B, testu Stroopa A i B a nasileniem włóknienia i zmian zapalnych w badaniu histopatologicznym wątroby oraz aktywnością transaminaz u chorych z PZW C.
Omówienie
W wykonanym po raz pierwszy w Polsce badaniu oceniającym rozpowszechnienie i specyfikę zaburzeń funkcji poznawczych u pacjentów z PZW C bez cech dekompensacji funkcji wątroby autorzy niniejszej pracy stwierdzili, że u znaczącego odsetka chorych (17–44%) we wszystkich przedziałach wiekowych występują cechy zaburzeń pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych. Deficyty poznawcze mogą rzutować na funkcjonowanie psychospołeczne pacjentów z PZW C i pogarszać jakość ich życia (Hilsabeck i wsp. 2003; Vigil i wsp. 2008). W badanej grupie pacjentów z PZW C stwierdzono przewagę mężczyzn w młodszych przedziałach wiekowych oraz przewagę kobiet w średnich i starszych przedziałach wiekowych (tab. 1.). Przyczyny tego zjawiska nie są jasne. Można wysunąć przypuszczenie, że dotychczasowe procedury wykrywania zakażenia HCV w Polsce mogły lepiej sprawdzać się w odniesieniu do młodszych mężczyzn (służba wojskowa, honorowe krwiodawstwo) oraz kobiet w średnim i starszym wieku (kobiety chętniej niż mężczyźni zgłaszają się po pomoc medyczną z powodu różnych dolegliwości). W badaniu Hilsabeck i wsp. (2002) stwierdzono, że spośród 44 chorych z PZW C bez innych obciążeń chorobowych znacząco wolniej test TMT A wykonało 21%, a część B testu TMT 25% osób. W badaniu tym korzystano z norm demograficznych dla poszczególnych testów i za nieprawidłowe przyjęto wyniki przekraczające jedno odchylenie standardowe. W badaniu przeprowadzonym przez autorów ogółem 24% pacjentów z PZW C wykonało test TMT A znacząco wolniej (>2 SD) niż odpowiednio dobrana grupa kontrolna, natomiast część B testu TMT znacząco wolniej wykonało 34% pacjentów. Należy zaznaczyć, że Hilsabeck i wsp. korzystali z podanych w piśmiennictwie norm czasu wykonania testów, natomiast autorzy niniejszej pracy dysponowali wynikami osób z grupy kontrolnej. W badaniach Fortona i wsp. (2003) oraz Hilsabecka i wsp. (2002) za nieprawidłowe przyjęto wartości przekraczające jedno odchylenie standardowe. W badaniu autorów przyjęto ostrzejsze kryterium różnicujące prawidłowe od nieprawidłowego wykonania testu (cut off point), zgodne z rekomendacjami zawartymi w piśmiennictwie neuropsycho- logicznym (Spreen i Strauss 1998). Warto zauważyć, że w niewielu z dotychczas opublikowanych badań wykonanie testów neuropsychologicznych przez chorych z PZW C porównano z ich wykonaniem przez osoby z grupy kontrolnej złożonej z osób zdrowych (Forton i wsp. 2003; Weissenborn i wsp. 2004; McAndrews i wsp. 2005; Karaivazoglou i wsp. 2007). W wykonanych dotąd badaniach zaburzeń funkcji poznawczych u chorych z PZW C przeważają publikacje opisujące grupy pacjentów o niewielkiej liczebności (od 20 do 44 osób), przeważnie w średnim i starszym wieku. Mimo różnic w metodologii opublikowanych badań ich wyniki w zdecydowanej większości wskazują na występowanie dysfunkcji kognitywnych u chorych z PZW C. Jedynym wyjątkiem jest praca Cordoby i wsp. (2003), w której nie wykazano obecności takich dysfunkcji w porównaniu z normami opracowanymi dla populacji ogólnej Hiszpanii. Może być uwarunkowane przyjętą metodyką oceny neuropsychologicznej, którą oparto na stworzeniu parametrów złożonych z sumy wyników kilku testów badających poszczególne funkcje poznawcze. Ponadto znaczącą część (40%) grupy pacjentów z PZW C w tym badaniu stanowili krwiodawcy, którzy z definicji są osobami dobrze funkcjonującymi społecznie, tzn. raczej nie można takiej grupy uznać za reprezentatywną dla populacji chorych z PZW C. W badaniu przeglądowym, podsumowującym wyniki dotychczas wykonanych badań neuropsychologicznych u chorych z PZW C, nie wykazano korelacji występowania i nasilenia zaburzeń funkcji poznawczych z nasileniem procesów zapalnych i włóknienia w wątrobie u pacjentów (Perry i wsp. 2008). U chorych z zawansowanym włóknieniem wątroby korelację taką obserwowano natomiast z nasileniem objawów depresji (Fontana 2005). W pojedynczych doniesieniach, zwłaszcza uwzględniających niewielkie grupy pacjentów, obserwuje się jednak istnienie korelacji stopnia nasilenia włóknienia w wątrobie z nasileniem dysfunkcji procesów złożonej uwagi (Hilsabeck i wsp. 2002) lub z ogólną sprawnością funkcji poznawczych (Karaivazoglou i wsp. 2007). Należy zauważyć, że w pierwszym z tych badań u 34 na 70 chorych z PZW C występowała marskość wątroby, a sprawność funkcji poznawczych u tych pacjentów była istotnie gorsza niż u pozostałych chorych. W badaniu autorów nie potwierdzono związku między aktywnością transaminaz, stopniem włóknienia i procesu zapalnego w wątrobie a nasileniem zaburzeń funkcji poznawczych w grupie chorych z PZW C ze skompensowaną czynnością wątroby. Udokumentowano natomiast związki między stopniem dysfunkcji kognitywnych a zmianami w zakresie neurofizjologicznych wykładników czynności mózgu, takich jak analiza widmowa EEG oraz późne (korowe) potencjały wywołane P300 (Weissenborn i wsp. 2004; Kramer i wsp. 2002). Zmiany w spektroskopii rezonansu magnetycznego mózgu w jądrach podstawy i istocie białej były bardziej nasilone u osób z silniejszymi dysfunkcjami poznawczymi (Forton i wsp. 2001). W innym badaniu z użyciem spektroskopii rezonansu magnetycznego wykazano występowanie zmian w korze mózgowej pacjentów z PZW C (Weissenborn i wsp. 2004). Przy użyciu SPECT wykazano, że zaburzenia funkcji transportera dopaminowego obecne były u 60% pacjentów z PZW C, a zaburzenia funkcji transportera serotoninowego u 50% chorych. Co ważniejsze, u pacjentów z PZW C, u których występowały jednocześnie dysfunkcje obu transporterów, stwierdzono istotne obniżenie wykonania większości zastosowanych testów neuropsychologicznych, natomiast wykonanie testów neuropsychologicznych przez pacjentów z PZW C bez zaburzeń funkcji transportera dopaminowego i serotoninowego było podobne jak u osób zdrowych (Weissenborn i wsp. 2006). Może to wskazywać na istotne znaczenie czynności obu tych układów neuroprzekaźnikowych w patogenezie zaburzeń funkcji poznawczych u pacjentów z PZW C. W niniejszej pracy nie analizowano możliwych zależności między zaburzeniami funkcji poznawczych a występowaniem i nasileniem zaburzeń psychicznych, takich jak zaburzenia depresyjne, zaburzenia lękowe czy męczliwość (astenia), które często występują u pacjentów z PZW C i które mogą w znaczącym stopniu modyfikować stan funkcji poznawczych i wpływać na poziom funkcjonowania. Wykazano, że nasilenie objawów depresji u chorych z PZW C dodatnio korelowało z nasileniem poczucia zmęczenia, a także z poziomem niesprawności w zakresie funkcjonowania (Dwight i wsp. 2000). W przypadku chorych z PZW C z zaawansowanym włóknieniem wątroby stwierdza się istotną korelację między nasileniem zaburzeń funkcji poznawczych a nasileniem objawów depresji, zgłaszanych przez pacjentów w kwestionariuszach samooceny (Bieliauskas i wsp. 2006; Fontana 2005). Poziom odczuwanego zmęczenia u pacjentów z PZW C okazał się w największym stopniu związany z gorszym funkcjonowaniem społecznym, z nasileniem objawów depresji oraz z płcią żeńską (Hilsabeck i wsp. 2005). Należy podkreślić, że u pacjentów z PZW C ze skompensowaną czynnością wątroby wykazano związki między dysfunkcjami kognitywnymi, najczęściej o łagodnym nasileniu, a zaburzeniami funkcjonowania psychospołecznego i gorszą jakością życia. Wielu chorych z PZW C zgłasza istotne trudności z koncentracją uwagi oraz obniżenie sprawności wykonywania obowiązków w pracy (Hilsabeck i wsp. 2003). W niedawno opublikowanym badaniu, w którym wzięło udział 106 chorych z PZW C, stwierdzono istotną korelację między obniżoną szybkością przetwarzania informacji oraz gorszą koordynacją ruchów precyzyjnych a poziomem funkcjonowania w zakresie fizycznych i instrumentalnych czynności życia codziennego (Vigil i wsp. 2008). Niewątpliwie powiązania między zaburzeniami funkcji poznawczych a zaburzeniami psychicznymi i funkcjonowaniem chorych z PZW C wymagają dalszych badań. Można jednak stwierdzić, że istotne zaburzenia funkcji poznawczych, związanych z czynnością płatów czołowych, stwierdzone w badaniu autorów u niemałego odsetka badanych osób z PZW C, mogą mieć znaczący wpływ na funkcjonowanie i jakość życia pacjentów.
Wnioski
Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C związane jest z istotnym niekorzystnym wpływem na funkcje poznawcze u co najmniej 20–30% pacjentów we wszystkich grupach wiekowych. Profil dysfunkcji wskazuje na zaburzenia pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych. Dysfunkcje kognitywne u pacjentów z PZW C nie korelują z poziomem aktywności transaminaz ani z nasileniem występujących zmian hepatologicznych. Istotne zaburzenia kluczowych funkcji poznawczych związanych z czynnością płatów czołowych mózgu mogą niekorzystnie wpływać na funkcjonowanie psychospołeczne znaczącej części pacjentów z PZW C.
Podziękowania
Autorzy składają podziękowania pani dr Monice Wiłkość i pani mgr Marcie Tomaszewskiej z Zakładu Neuropsychologii Klinicznej Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu za współpracę w zakresie badań nad grupą kontrolną.
Piśmiennictwo
1. Borkowska A, Wiłkość M, Tomaszewska M, Rybakowski J. Pamięć operacyjna: zagadnienia neuropsychologiczne i neurobiologiczne. Psychiatria Pol 2006; 40: 383-399. 2. Borkowska A. Pamięć operacyjna i jej zaburzenia w chorobach psychicznych. Przew Lek 2003; 6: 86-91. 3. Collie A. Cognition in liver disease. Liver Int 2005; 25: 1-8. 4. Córdoba J, Flavia` M, Jacas C, et al. Quality of life and cognitive function in hepatitis C at different stages of liver disease. J Hepatol 2003; 39: 231-238. 5. Dwight MM, Kowdley KV, Russo JE, et al. Depression, fatigue, and functional disability in patients with chronic hepatitis C. J Psychosom Res 2000; 49: 311-317. 6. Fontana RJ, Bieliauskas LA, Back-Madruga C, et al. Cognitive function in hepatitis C patients with advanced fibrosis enrolled in the HALT-C trial. J Hepatol 2005; 43: 614-622. 7. Forton DM, Allsop JM, Main J, et al. Evidence for a cerebral effect of the hepatitis C virus. Lancet 2001; 358: 38-39. 8. Forton DM, Karayiannis P, Mahmud N, et al. Identification of unique hepatitis C virus quasispecies in the central nervous system and comparative analysis of internal translational efficiency of brain, liver, and serum variants. J Virol 2004; 78: 5170-5183. 9. Forton DM, Taylor-Robinson SD, Thomas HC. Central nervous system changes in hepatitis C virus infection. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18: 333-338. 10. Forton DM, Thomas HC, Murphy CA, et al. Hepatitis C and cognitive impairment in a cohort of patients with mild liver disease. Hepatology 2002; 35: 433-439. 11. Golden J, O’Dwyer AM, Conroy RM. Depression and anxiety in patients with hepatitis C: prevalence, detection rates and risk factors. Gen Hosp Psychiatry 2005; 27: 431-438. 12. Halota W, Pawłowska M. HCV infections in view of clinical practice. Med Sci Monitor 2004; 10 (suppl. 1): 24-28. 13. Hilsabeck RC, Hassanein TI, Carlson MD, et al. Cognitive functioning and psychiatric symptomatology in patients with chronic hepatitis C. J Int Neuropsychol Soc 2003; 9: 847-854. 14. Hilsabeck RC, Perry W, Hassanein TI. Neuropsychological impairment in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2002; 35: 440-446. 15. Hilsabeck RC, Hassanein TI, Perry W. Biopsychosocial predictors of fatigue in chronic hepatitis C. J Psychosom Res 2005; 58: 173-178. 16. Karaivazoglou K, Assimakopoulos K, Thomopoulos K, et al. Neuropsychological function in Greek patients with chronic hepatitis C. Liver Int 2007; 27: 798-805. 17. Kramer L, Bauer E, Funk G, et al. Subclinical impairment of brain function in chronic hepatitis C infection. J Hepatol 2002; 37: 349-354. 18. McAndrews MP, Farcnik K, Carlen P, et al. Prevalence and significance of neurocognitive dysfunction in hepatitis C in the absence of correlated risk factors. Hepatology 2005; 41: 801-808. 19. Państwowa Inspekcja Sanitarna, Polska Grupa Ekspertów HCV. Program edukacyjny „HCV można pokonać”. 2005: http://www.wsse.krakow.pl/pages/wsse_document.php?nid=865&did=2208 20. Perry W, Hilsabeck RC, Hassanein TI. Cognitive dysfunction in chronic hepatitis C: a review. Dig Dis Sci 2008; 53: 307-321. 21. Radkowski M, Wilkinson J, Nowicki M, et al. Search for hepatitis C virus negative-strand RNA sequences and analysis of viral sequences in the central nervous system: evidence of replication. J Virol 2002; 76: 600-608. 22. Spreen O, Strauss E. A compendium of neuropsychological tests. Administration, norms and commentary. 2 ed. Oxford University Press. New York, Oxford 1998. 23. Vigil O, Posada C, Woods SP, et al. Impairments in fine-motor coordination and speed of information processing predict declines in everyday functioning in hepatitis C infection. J Clin Exp Neuropsychol 2008; 4: 1-11. 24. Weissenborn K, Ennen JC, Bokemeyer M, et al. Monoaminergic neurotransmission is altered in hepatitis C virus infected patients with chronic fatigue and cognitive impairment. Gut 2006; 55: 1624-1630. 25. Weissenborn K, Krause J, Bokemeyer M, et al. Hepatitis C virus infection affects the brain- evidence from psychometric studies and magnetic resonance spectroscopy. J Hepatol 2004; 41: 845-851.