Nowe spojrzenie na ryzyko rozwoju nowotworów

To od genów zależy, że pod wpływem rakotwórczych czynników środowiskowych u części osób rozwinie się nowotwór, a u innych nie – potwierdzają międzynarodowe badania prowadzone na myszach. Artykuł na ten temat zamieszcza czasopismo „Nature”.

Na podstawie badania można też wnioskować, że odpowiedzi pacjentów z nowotworami na terapie uszkadzające DNA mogą różnić się w zależności od uwarunkowań genetycznych pacjenta. Przemawia to za bardziej spersonalizowanym podejściem do leczenia, czyli za tzw. medycyną precyzyjną.

Błędy w DNA

Jak przypominają badacze, do rozwoju nowotworu dochodzi wówczas, gdy w naszym DNA nagromadzą się błędy, czyli mutacje, które przyczyniają się do szybszego namnażania się komórek i jednocześnie pozwalają im nie reagować na sygnały inicjujące śmierć samobójczą (apoptozę). To dzięki apoptozie uszkodzone komórki nie miałyby możliwości wyrządzić szkód w organizmie.

Na powstawanie uszkodzeń DNA (w tym mutacji) wpływają takie czynniki środowiskowe, jak promieniowanie UV, dym tytoniowy i inne. Jednak nie u każdej osoby narażonej na te same czynniki ryzyka rozwinie się nowotwór. Na przykład większość palaczy papierosów nie zapada na raka płuc, podczas gdy choroba ta rozwija się u niektórych osób niepalących. Naukowcy od dawna podejrzewają, że przyczyną tego niemal pewno są różnice w dziedziczonym przez nas zestawie genów, jednak uzyskanie bezpośrednich dowodów na to w badaniach na ludziach jest trudne. Chodzi przede wszystkim o to, że poszczególne osoby – zarówno w obrębie danej populacji, jak i pomiędzy różnymi – mają inny styl życia, żyją w innych warunkach środowiskowych i mają odmienną historię narażenia na czynniki ryzyka.

Dlatego naukowcy z międzynarodowego zespołu – z University of Cambridge, University of Edinburgh oraz z innych ośrodków w Europie i USA – prowadzili wieloletnie badania na myszach. Wyhodowali cztery szczepy myszy o zróżnicowanej podatności genetycznej na raka wątroby, co odpowiadało zróżnicowaniu genetycznemu obserwowanemu u ludzi.

Następnie poddawano zwierzęta działaniu pojedynczej dawki dietylonitrozaminy (DEN), która jest rakotwórcza dla wątroby. Związek ten, obecny w dymie tytoniowym oraz niektórych wysokoprzetworzonych produktach żywnościowych, powoduje uszkodzenia DNA w komórkach wątroby, prowadząc do mutacji mogących zapoczątkować rozwój nowotworu.

Badacze zsekwencjonowali genomy blisko 600 guzów

Ponieważ każda mysz otrzymała taką samą dawkę rakotwórczej substancji, w tym samym wieku (15 dni), w kontrolowanych warunkach, badacze mogli wyeliminować zmienność środowiskową, która zakłóca wyniki badań prowadzonych na ludziach i ocenić, w jakim stopniu same uwarunkowania genetyczne mogą wpływać na powstawanie i ewolucję nowotworów.

Następnie zsekwencjonowali genomy blisko 600 guzów i przeanalizowali zmiany w aktywności genów. Jednocześnie zbadali myszy niepoddawane leczeniu, aby porównać proces spontanicznego powstawania nowotworów u poszczególnych szczepów gryzoni. Na podstawie uzyskanych danych udało im się odtworzyć ewolucję każdego guza, począwszy od pierwotnej mutacji wywołującej nowotwór.

U wszystkich szczepów myszy nowotwory niemal zawsze nabywały mutację inicjującą proces nowotworowy. Aktywowała ona ten sam, sprzyjający rozwojowi raka szlak sygnałowy, tj. ścieżkę MAPK – jest to wieloetapowa kaskada sygnałów molekularnych, która reguluje istotne procesy życiowe komórek, w tym ich wzrost i różnicowanie się, oraz odgrywa kluczową rolę w rozwoju wielu typów nowotworów.

Okazało się jednak, że nawet niewielkie zróżnicowanie genetyczne – porównywalne z tym występującym między grupami populacyjnymi ludzi – może istotnie wpływać na ryzyko rozwoju nowotworu, jak również na przebieg ewolucji guza.

„Nowotwory nie powstają całkowicie przypadkowo”

Zdaniem naukowców badanie to wskazuje, że odziedziczone przez nas geny mogą mieć istotny wpływ na sposób rozwoju nowotworów po uszkodzeniu DNA.

– Nowotwory nie powstają całkowicie przypadkowo. Choć guzy często osiągają ten sam punkt końcowy pod względem biologicznym, droga do niego jest determinowana przez uwarunkowania genetyczne danej osoby. Po raz pierwszy udało nam się wykazać, w jakim stopniu to podłoże genetyczne wpływa zarówno na powstawanie mutacji, jak i na szlaki prowadzące do rozwoju nowotworu – skomentował współautor badania prof. Duncan Odom, który kierował pracami w Cancer Research UK (CRUK) Cambridge Institute (University of Cambridge).

W ocenie współautorki pracy dr Sarah Aitken z Yale School of Medicine sugeruje to, że przyszłe strategie profilaktyki i badań przesiewowych w kierunku nowotworów będą musiały uwzględniać „czynniki genetyczne dziedziczone przez pacjentów oraz zróżnicowanie populacyjne”.

– Również sposób, w jaki pacjenci odpowiadają na leki przeciwnowotworowe, prawdopodobnie różni się w zależności od dziedziczonych uwarunkowań genetycznych, dlatego potrzebujemy odpowiedniego dostosowania do nich diagnostyki i terapii – podkreśliła specjalistka.