Poseidon – nowy wymiar podwójnej immunoterapii w raku płuca ►
Od 1 kwietnia 2025 r. durwalumab z tremelimumabem i czterema cyklami chemioterapii jest nową opcją z zastosowaniem podwójnej immunoterapii w programie lekowym B6.
Jest to długo oczekiwana szansa terapeutyczna dla chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP).
Durwalumab (przeciwciało anty PD-L1) z tremelimumabem (przeciwciało anty-CTLA-4) i czterema cyklami chemioterapii zarejestrowano na podstawie wyników badania klinicznego POSEIDON, do którego kwalifikowano chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca w IV stopniu zaawansowania, u których nie stosowano wcześniej leczenia systemowego z powodu uogólnienia choroby nowotworowej.
W trakcie badania porównywano skuteczność i bezpieczeństwo podwójnej immunoterapii (durwalumab + tremelimumab) w skojarzeniu z chemioterapią z samodzielną chemioterapią. Dla całej grupy badanej wykazano z istotnością statystyczną wydłużenie mediany czasu przeżycia całkowitego w ramieniu podwójnej immunoterapii z chemioterapią wobec samodzielnej chemioterapii (14 miesięcy wobec 11,7 miesiąca, redukcja ryzyka zgonu o 23 proc.). Odsetek chorych pozostających przy życiu po 5 latach jest dwukrotnie wyższy w ramieniu podwójnej immunoterapii z chemioterapią niż w ramieniu z samą chemioterapią (odpowiednio 15,7 proc. oraz 6,8 proc.).
Poseidon a profil chorego
Największą skuteczność odnotowano u chorych na raka niepłaskonabłonkowego (redukcja ryzyka zgonu o 33 proc. oraz o 25 proc. odpowiednio dla chorych z ekspresją PD-L1 na co najmniej 1 proc. komórek nowotworowych i dla chorych bez ekspresji PD-L1). Szczególną grupę chorych stanowią chorzy z obecnością mutacji w genie KRAS. Mutacje w genie KRAS są najczęściej występującym zaburzeniem molekularnym u chorych na NDRP. Wykrywa się je u 25–37 proc. chorych na gruczołowego raka płuca, z czego 40 proc. stanowią chorzy z obecnością mutacji KRAS G12C. W ramach badania klinicznego POSEIDON przeprowadzono dodatkową analizę skuteczności poszczególnych schematów leczenia w zależności od obecności mutacji w genie KRAS (30 proc. chorych), a także mutacji w genach STK11 (14 proc.) oraz KEAP1 (6 proc.). Jak wykazano we wcześniejszych analizach, obecność mutacji STK11 i KEAP1 wiązała się ze znaczącym pogorszeniem w zakresie czasu wolnego od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) oraz czasu przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) u chorych z obecnością mutacji w genie KRAS, natomiast nie miała wpływu na OS i PFS u chorych bez mutacji w genie KRAS.
Mutacja KRAS – nowy czynnik predykcyjny dla immunoterapii?
Obecność mutacji w genie KRAS, a także STK11 czy KEAP1 może mieć znaczenie w kontekście doboru postępowania terapeutycznego u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. U chorych z obecnością mutacji odsetki odpowiedzi na leczenie były najwyższe w ramieniu z podwójną immunoterapią w skojarzeniu z chemioterapią. Dodanie tremelimumabu do durwalumabu i chemioterapii wiązało się z silniej wyrażoną redukcją ryzyka zgonu w stosunku do samej chemioterapii niż skojarzenie durwalumabu z chemioterapią w stosunku do samej chemioterapii u chorych z obecnością mutacji w genach STK11, KEAP1 i KRAS.
Zastosowanie podwójnej immunoterapii w skojarzeniu z czterema cyklami chemioterapii wiąże się z ponaddwukrotnym wydłużeniem mediany OS w porównaniu z samą chemioterapią czy chemioterapią z durwalumabem u chorych z obecnością mutacji w genie KRAS (mOS 25,7 miesiąca wobec 12,6 miesiąca wobec 10,4 miesiąca dla samej chemioterapii).
Wynik badania NGS zawierający informacje dotyczące obecności mutacji nie tylko w genie KRAS, ale także STK11 i KEAP1 jest zatem kluczowy do wyboru optymalnego schematu leczenia pierwszej linii.
Dr n. med. Izabela Chmielewska z Katedry i Kliniki Pneumonologii, Onkologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie:
– Pomimo dynamicznego rozwoju leczenia i dostępności immunoterapii ponad połowa chorych z rozpoznanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca nie odpowiada na leczenie, a trzy czwarte chorych umiera w ciągu pięciu lat od diagnozy. I dlatego tak ważne jest zidentyfikowanie tej grupy chorych, którzy mogą odnieść szczególną korzyść z bardziej intensywnych schematów terapeutycznych. Zwłaszcza że terapie skojarzone – chociaż są obiecujące – wiążą się również z wysokim ryzykiem działań niepożądanych, które często nie pozostają obojętne dla jakości życia i rokowania leczenia.
Dane z badania Poseidon sugerują, że zastosowanie skojarzenia durwalumabu, tremelimumabu i chemioterapii – czyli tak zwanego schematu Poseidon – może znacząco poprawić rokowania pacjentów z mutacją KRAS i komutacjami STK 11 i KEAP1. W tej populacji wykazano 44-proc. redukcję ryzyka zgonu chorych oraz ponaddwukrotny wzrost odsetka odpowiedzi względem samej chemioterapii. Terapia ta modyfikuje mikrośrodowisko guza, czyniąc je bardziej podatnym na działanie czynnika immunologicznego, co daje realną szansę na długotrwałą odpowiedź.
Co ważne, stosowanie tremelimumabu – czyli cząsteczki anty-CTLA-4 – ograniczone jest tylko do pięciu cykli leczenia. Wydaje się, że schemat Poseidon to konkretna odpowiedź dla tej trudnej do leczenia grupy pacjentów.
