Pierwsze takie badanie. Upadacytynib lepszy niż kolejny inhibitor TNF (adalimumab) w leczeniu RZS

Prof. Mariusz Korkosz, kierownik Kliniki Reumatologii i Immunologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie, skomentował dla „Menedżera Zdrowia” badanie SELECT-SWITCH, bezpośrednio (head-to-head) porównujące leczenie upadacytynibem i adalimumabem w populacji pacjentów z RZS, u których nadal występowało aktywne reumatoidalne zapalenie stawów pomimo zastosowania leku z grupy inhibitorów TNF w pierwszej linii. 

Jak tłumaczył prof. Mariusz Korkosz, badanie SELECT-SWITCH jest pierwszym badaniem przeprowadzonym w formule randomizacji dwóch leków, z podwójnie ślepą próbą, bez placebo. Celem badania było porównanie dwóch strategii terapeutycznych po niepowodzeniu leczenia pierwszym inhibitorem TNF. Sprawdzono, która strategia – czy kontynuowanie mechanizmu działania leków tej samej klasy, czyli tzw. cycling, czy też zmiana na lek o innym mechanizmie działania, czyli switching – jest korzystniejsza pod kątem skuteczności.

– W praktyce klinicznej mamy pewien paradygmat – stosujemy w pierwszej linii dany lek z danej grupy terapeutycznej. W tym wypadku był to jeden z inhibitorów TNF-alfa. I jeśli okazuje się on nieskuteczny lub jest źle tolerowany, lekarz ma dwie możliwości. Pierwsza to zastosowanie kolejnego inhibitora TNF. Mimo że jest to inna cząsteczka, mechanizm działania pozostaje taki sam, gdyż nadal blokowany jest TNF-alfa. Pozostajemy więc w tej samej grupie terapeutycznej. Takie postępowanie określamy właśnie jako cycling. Drugą ścieżką jest switching, czyli przełączenie na lek o odmiennym mechanizmie działania – zamiast hamować ścieżkę sygnałową TNF-alfa, blokujemy inną ścieżkę odpowiedzialną za objawy RZS. W badaniu SELECT-SWITCH zbadano przejście z inhibitora TNF-alfa na upadacytynib – inhibitor kinaz janusowych (JAK) – wskazał specjalista.

Zmiana grupy leków skuteczniejsza niż kontynuacja

Prof. Korkosz podkreślił, że w leczeniu RZS klinicyści dysponują również innymi grupami leków o odmiennych mechanizmach działania, jednak w tym badaniu porównywano właśnie te dwie konkretne opcje.

Profesor wyjaśnił, że dotychczas w codziennej praktyce klinicznej najczęściej wybierano strategię cycling, z tego względu, że jest ona prostsza organizacyjnie, gdyż lekarz pozostaje w obrębie znanej grupy terapeutycznej. Zaznacza, że dobór leczenia zawsze odbywa się z uwzględnieniem indywidualnego profilu pacjenta obejmującego choroby współistniejące, wskazania, przeciwwskazania, ponieważ nie chodzi tylko o zahamowanie rozwijającego się procesu zapalnego – zadaniem podanych leków jest także działanie na inne choroby towarzyszące, tym samym niwelowanie ryzyka wystąpienia powikłań, np. sercowo-naczyniowych, zakażeń czy zaburzeń hematologicznych. Dlatego zmiana na kolejny lek z tej samej grupy była naturalnym wyborem.

W ostatnich latach analizy rejestrów i dużych baz danych zaczęły sugerować, że po niepowodzeniu pierwszego inhibitora TNF korzystniejsza może być zmiana mechanizmu działania. Nie odbywało się to jednak w reżimie badania klinicznego. Były to dane retrospektywne, bez randomizacji, obarczone ryzykiem błędów wynikających z doboru pacjentów.

Jak wskazał ekspert, były to już jednak „namacalne” dowody, że korzystniejsza może być zmiana grupy terapeutycznej po niepowodzeniu pierwszego leku.

– Badanie SELECT-SWITCH okazało się sukcesem, ponieważ przeprowadzono je w reżimie badania klinicznego z randomizacją. Protokół dostosowano tak, żeby odpowiedzieć na pytanie, czy lepszy jest cycling, czyli kontynuowanie tej samej grupy terapeutycznej, czy lepsze jest przełączenie na inną grupę terapeutyczną i to się udało. To była właśnie największa wartość tego badania – stwierdził prof. Korkosz.

Badanie SELECT-SWITCH udało się przeprowadzić z udziałem około 500 pacjentów. Zostało zaprojektowane tak, aby rzetelnie porównać obie strategie. Wyniki 12-tygodniowej obserwacji wskazują, że u pacjentów po niepowodzeniu leczenia inhibitorem TNF zastosowanie upadacytynibu było skuteczniejsze niż kontynuowanie terapii kolejnym inhibitorem TNF (adalimumabem).

Prof. Korkosz podkreślił, że obecnie opublikowano wyniki oceny skuteczności klinicznej upadacytynibu i adalimumabu po 12 tygodniach. Wszyscy z dużym zainteresowaniem czekają na dane z 48-tygodniowej obserwacji.

– Myślę, że analiza tych wyników jest już bardzo zaawansowana i niewykluczone, że zostaną one zaprezentowane podczas najbliższego kongresu American College of Rheumatology w listopadzie – ocenił profesor.

–  Najważniejsze jest jednak to, że po raz pierwszy dysponujemy badaniem tej klasy, które w sposób rzetelny i wiarygodny odpowiada na pytanie, czy po niepowodzeniu leczenia inhibitorem TNF lepiej kontynuować terapię w tej samej klasie leków, czy zmienić mechanizm działania. W tym badaniu okazało się, że upadacytynib jest wyborem lepszym niż kontunuowanie leczenia drugim inhibitorem TNF – zaznaczył prof. Korkosz.

Badanie SELECT-SWITCH to mocny sygnał dla lekarzy

Na pytanie, czy badanie SELECT-SWITCH może wpłynąć na praktykę kliniczną i protokoły leczenia pacjentów z RZS, prof. Korkosz podkreślił, że rezultat tego badania stanowi ogromną wartość zarówno dla lekarzy, jak i dla pacjentów.

– Pacjent odnosi korzyści, bo wraca do swoich funkcji. Teraz mamy niezbite dowody – wcześniej mówiliśmy o tym na zjazdach, kongresach. W końcu udało się przeprowadzić najwyższej rangi dobrze skonstruowane badanie, które wykazało, jeszcze raz podkreślę, że przełączenie na inny mechanizm działania w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów po niepowodzeniu inhibitora TNF pierwszego rzutu lub jego nietolerancji jest skuteczniejsze, bo spadła aktywność choroby (znacznie bardziej w grupie z upadacytynibem) i to pokazano w tych wstępnych 12-tygodniowych wynikach – tłumaczył prof. Korkosz.

Zdaniem profesora być może – po tej wstępnej dwunastotygodniowej analizie oraz zaprezentowaniu wyników po 48. tygodniowych badaniach – badacze zdecydują się na pogłębienie badań.

Prof. Korkosz zwrócił uwagę, że na dziś nie znamy jeszcze efektów długoterminowych wskazanych leków innowacyjnych w zakresie ryzyka sercowo-naczyniowego, rozwoju nowotworów, choroby zakrzepowo-zatorowej czy przewlekłych infekcji. Zaznaczył jednocześnie, że kwestię bezpieczeństwa w tym 12-tygodniowym okresie zbadano bardzo solidnie.

– Po 12 tygodniach obserwacji profil działań niepożądanych w obu grupach okazał się porównywalny. Oznacza to, że zyskujemy wyższą skuteczność poprzez spadek aktywności choroby, dobrą odpowiedź na leczenie oraz poprawę parametrów laboratoryjnych, nie ryzykując większą liczbą powikłań. Najczęstsze efekty uboczne, takie jak infekcje, występowały z podobną częstotliwością w tych grupach porównywanych leków – powiedział ekspert.

– Badanie to mocny sygnał dla lekarzy, że możemy włączyć drugi inhibitor procesu zapalnego – upadacytynib, po niepowodzeniu inhibitora TNF. Należy zwrócić jednak uwagę, że było to porównanie tylko adalimumabu (inhibitora TNF) z upadacytynibem (inhibitorem JAK). Autorzy badania nie pokazują wprost, że switching jest lepszy niż cycling, gdyż nie zbadano innych inhibitorów TNF – np. golimumabu czy certolizumabu. Wybrano jeden lek z grupy inhibitorów TNF, więc jako główny wniosek należy uznać, że przełączenie na upadacytynib jest korzystniejsze niż kontynuowanie hamowania TNF właśnie przez adalimumab – wyjaśnił prof. Korkosz.

Milowy krok w leczeniu RZS?

– W badaniu wskaźnik kliniczny, który był najważniejszym i decydującym pierwszorzędowym punktem oceny skuteczności, to DAS-CRP, który m.in. ocenia liczbę zajętych stawów razem z obiektywnym parametrem laboratoryjnym – CRP (białko ostrej fazy). Wiemy, że inhibitory JAK lepiej niż inhibitory TNF hamują interleukinę 6 (IL-6), która odpowiada za produkcję CRP. Z tego względu niektórzy badacze uważają, co znalazło odbicie w listach do redakcji po opublikowaniu wyników SELECT-SWITCH, że wybór DAS-CRP mógł sprzyjać osiągnięciu lepszych wyników w grupie leczonej upadacytynibem – mówił.

W ocenie profesora badanie SELECT-SWITCH jest istotnym krokiem w poprawie wyników leczenia pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i wcześniejszą niewystarczającą odpowiedzią lub nietolerancją inhibitora czynnika martwicy nowotworu zastosowanego w pierwszej linii.

– Przedstawione wstępne dowody, które pokazano po dwunastotygodniowym badaniu są bardzo przekonujące. Czekamy z niecierpliwością na wyniki i wnioski z badania 48-tygodniowego – podsumował prof. Mariusz Korkosz.