Terapia genowa – nowość w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni
Redaktor: Agnieszka Starewicz-Jaworska
Data: 19.10.2021
Źródło: Kurier Medyczny/Agata Misiurewicz-Gabi
W praktyce klinicznej z terapią genową mamy do czynienia od niedawna, jednak w ostatnich latach widać wyraźnie wzrost liczby zarejestrowanych terapii tego typu oraz liczby badań klinicznych dotyczących jej wykorzystania w różnych wskazaniach. Chorobą, w której już stosuje się terapię genową, jest rdzeniowy zanik mięśni (spinal muscular atrophy – SMA).
W naturalnym przebiegu SMA degeneracja komórek ruchowych rdzenia kręgowego prowadzi do postępującej niepełnosprawności pacjenta, a w postaciach niemowlęcych i wczesnodziecięcych nawet do śmierci. Od kilku lat dostępne są terapie zmieniające naturalny przebieg choroby, w tym zarejestrowana 2 lata temu terapia genowa. Okazała się ona skuteczna zarówno u dzieci z rozwiniętymi już objawami SMA, jak i dzieci, które otrzymały leczenie w stadium przedobjawowym. Te ostatnie rozwijają się niemal na równi ze swoimi zdrowymirówieśnikami. Potwierdzają to wyniki najnowszych badań zaprezentowane podczas XXIV Zjazdu Polskiego Towarzystwa Neurologicznego.
Neurolodzy nie mają wątpliwości, że weszliśmy w erę leczenia chorób układu nerwowego za pomocą terapii genowych. Zmieniają one naturalny przebieg choroby i pozwalają uzyskać poprawę, która inaczej byłaby nie do osiągnięcia. W niektórych przypadkach mogą nawet zapobiec rozwojowi objawów.
Jak działa terapia genowa?
Terapia genowa polega na dostarczaniu pacjentowi fragmentu DNA przy wykorzystaniu różnych nośników, z których zbudowany jest leczniczy gen. Mogą to być plazmidy DNA, czyli koliste cząsteczki DNA, poza tym różne wirusy, bakterie, czasami wykorzystuje się także metody edycji ludzkich genów.
– Terapia genowa stosowana w leczeniu SMA to pierwsze tak szeroko dostępne leczenie, w którym znalazły zastosowanie wektory wirusowe, jakimi są adenowirusy. To stosunkowo niewielkie wirusy, w związku z czym ich wykorzystanie jest ograniczone rozmiarem genu, który chcemy dostarczyć i który nie może być bardzo duży. Ze względu na ich stosunkowo niewielką immunogenność, czyli ograniczony potencjał wywołania uogólnionej reakcji zapalnej, są one obecnie bardzo szeroko stosowane w badaniach dotyczących leczenia chorób neurologicznych – mówi prof. dr hab. n. med. Katarzyna Kotulska-Jóźwiak, kierownik Kliniki Neurologii i Epileptologii Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, przewodnicząca Zespołu Koordynacyjnego ds. Leczenia Chorych na Rdzeniowy Zanik Mięśni.
Leczenie SMA
Rdzeniowy zanik mięśni jest chorobą rzadką, uwarunkowaną genetycznie i dziedziczoną autosomalnie recesywnie. Występuje z częstością 1/7500 żywych urodzeń. Objawami SMA są postępujące osłabienie i wiotkość mięśni, wynikające z procesu degradacyjnego motoneuronów rdzenia kręgowego. Jeszcze do niedawna, zanim pojawiło się jakiekolwiek leczenie, SMA było najczęstszą przyczyną zgonu niemowląt i dzieci do 2. roku życia.
Przyczyną choroby jest mutacja genu SMN1 położonego na chromosomie 5, który produkuje białko SMN – niezbędne do prawidłowego działania motoneuronów. To samo białko jest produkowane przez kopię tego genu, czyli gen SMN2, jednak z powodu jego zmienionego splicingu tylko 10 proc. wyprodukowanego przez niego białka jest białkiem prawidłowym. Celem terapii SMA jest jak najszybsze przywrócenie prawidłowej ilości białka SMN i w ten sposób zahamowanie procesu degeneracyjnego motoneuronów rdzenia kręgowego.
– Pierwszy lek zarejestrowany do leczenia SMA – nusinersen – oraz drugi – rysdyplam – działają na podobnej zasadzie. Polega ona na modyfikowaniu splicingu pre-mRNA genu SMN2, tak aby pełnił funkcję uszkodzonego genu SMN1. Dzięki temu w komórkach nerwowych może powstawać zwiększona ilość białka SMN. Terapia genowa polega z kolei na wprowadzeniu do komórek sekwencji odpowiadającej prawidłowemu genowi SMN1, czyli temu, którego mutacja wyjściowo jest przyczyną SMA. Aktualnie w trakcie badań klinicznych są jeszcze inne terapie, które mają wpływać na sam mięsień, zwiększając jego kurczliwość i tym samym łagodząc objawy SMA. Jest to jednak kwestia przyszłości – wyjaśnia prof. Katarzyna Kotulska-Jóźwiak.
Działanie terapii genowej w SMA
Zarejestrowaną terapią genową w SMA jest lek onasemnogen abeparwowek. Składa się on z nośnika wirusowego, jakim jest wirus związany z adenowirusem typu 9, czyli AAV9, który wykazuje wysokie powinowactwo do ośrodkowego układu nerwowego, mięśni szkieletowych, wątroby, płuc i serca, oraz kopii prawidłowego genu SMN. Ponieważ nośnik wirusowy jest pozbawiony możliwości replikacji, nie ma obaw, że może dojść do infekcji czy do namnażania się materiału genetycznego po podaniu leku pacjentowi.
– W związku z tym, że wirus wykazuje tropizm do ośrodkowego układu nerwowego i przechodzi przez barierę krew–mózg, terapia genowa może być podawana dożylnie. Następnie wirus wnika do jądra komórkowego, tam jednak nie wbudowuje się w DNA gospodarza, ale pozostaje jako kulista cząsteczka DNA i stale podlega translacji. Dzięki temu nieprzerwanie syntetyzowane jest białko SMN niezbędne do przeżycia motoneuronów – mówi prof. Katarzyna Kotulska-Jóźwiak.
Bezpieczeństwo i skuteczność w badaniach klinicznych
Od 2017 r. onasemnogen abeparwowek był poddawany badaniom klinicznym, które miały ustalić jego profil bezpieczeństwa i skuteczności w dłuższym okresie stosowania.
Jak zaznacza prof. Katarzyna Kotulska-Jóźwiak, pierwszym badaniem była niewielka próba START, która miała na celu ustalenie właściwej dawki wirusa dla potrzeb pacjentów. W badaniu uczestniczyło 15 dzieci. Troje z nich otrzymało niską dawkę wirusa, co przyniosło stabilizację objawów SMA, ale nie poprawę. U pozostałych 12 dzieci, którym podano dawkę wyższą, zauważono wyraźną i stosunkowo szybką poprawę funkcji ruchowych. Po miesiącu od przyjęcia terapii u pacjentów nastąpiła poprawa średnio o 10 punktów, a po 3 miesiącach średnio o 15 punktów w skali CHOP INTEND (maksymalnie 64 punkty). Warto podkreślić, że dzieci, które osiągnęły umiejętność samodzielnego stania, otrzymały terapię genową odpowiednio wcześnie, co pokazuje, jak istotny jest czas podania terapii nie tylko w przypadku pacjentów w okresie przedobjawowym, lecz także objawowym. Poza tym żadne dziecko nie wymagało stałej wentylacji mechanicznej ani nie zmarło w wyniku SMA.
Na podstawie badania START w Europie lek zarejestrowany jest dla dzieci z SMA typu 1 lub tych, które mają do 3 kopii genu SMN2. Odnosi się do pacjentów w okresie przedobjawowym i ważących nie więcej niż 21 kg. Większość wytycznych mówi jednak o maksymalnej granicy wynoszącej 13,5 kg, w związku z tym, że dzieci o takiej masie ciała uczestniczyły w badaniach klinicznych. Profesor Katarzyna Kotulska-Jóźwiak dodaje, że wyniki badania START zostały potwierdzone w badaniach STRIVE, o czym można przeczytać w publikacji z maja br. zamieszczonej w „JAMA Neurology”. Badanie STRIVE obejmowało pacjentów chorujących na SMA typu 1, których poddano średnio 6-letniej obserwacji. Co jest niezwykle ważne, przeszło 90 proc. z nich osiągnęło ponad 40 punktów w skali CHOP INTEND, a zatem wynik, który byłby nie do uzyskania w naturalnym przebiegu choroby. Ekspertka zwraca także uwagę na badanie SPRINT, które obejmuje 29 dzieci w okresie przedobjawowym, do 6. tygodnia życia, z których 14 miało dwie kopie genu SMN2, a 15 miało trzy kopie tego genu. Z półtorarocznych obserwacji wynika, że większość z nich osiągała kolejne kamienie milowe rozwoju ruchowego. Wszyscy pacjenci z dwoma kopiami genu SMN2 siedzą samodzielnie, prawie 80 proc. z nich samodzielnie stoi, przy czym 9 z 11 dzieci osiągnęło tę umiejętność w odpowiednim rozwojowo wieku. Podobne wyniki osiągane są u pacjentów z trzema kopiami genu SMN2.
Obecnie trwa także badanie STRONG, w którym terapia genowa jest podawana drogą dokanałową, a nie dożylnie, pacjentom z późniejszym początkiem objawów SMA.
Działania niepożądane
Terapia genowa cechuje się powtarzalnym profilem działań niepożądanych, które wynikają głównie z obecności wektora wirusowego i z jego immunogenności. Najczęstsze z nich to problemy gastroenterologiczne, głównie nudności i wymioty, oraz działanie hepatotoksyczne objawiające się małopłytkowością i wzrostem poziomu aminotransferaz (AST i ALT). Rzadziej dochodzi do przejściowego i zwykle łagodnego działania toksycznego na mięsień sercowy.
– Zaburzenia krzepnięcia, w tym mikroangiopatia zakrzepowa, zostały dotychczas opisane w 3 przypadkach pacjentów otrzymujących terapię genową. Dotyczyło to chorych, którzy byli w bardzo ciężkim stanie wyjściowym, z zaawansowanymi już objawami neurologicznymi oraz pacjentów, którzy mieli dodatkowe czynniki ryzyka, np. świeżo przebytą lub aktywną infekcję w trakcie podawania terapii genowej. W związku z powyższymi obserwacjami dla zachowania bezpieczeństwa terapii istotne są zalecenia dotyczące progowych wartości stanu funkcjonalnego pacjentów oraz ich zdrowia. Z kolei objawy niepożądane można zmniejszać, podając sterydy. Według ChPL należy rozpocząć ich stosowanie jeden dzień przed i kontynuować przynajmniej 30 dni po podaniu terapii genowej albo nawet dłużej, jeśli nie doszło w tym czasie do normalizacji wyników badań – mówi prof. Katarzyna Kotulska-Jóźwiak.
Terapia genowa w Funduszu Medycznym
Onasemnogen abeparwowek jest na liście terapii innowacyjnych, które mają zostać objęte refundacją w ramach nowej ścieżki finansowania, czyli z Funduszu Medycznego. Jako jedna z początkowo jedenastu rekomendowanych przez AOTMiT, a następnie pięciu terapii na krótszej liście – terapia genowa w SMA podlega ocenie i negocjacjom w Ministerstwie Zdrowia. Według opublikowanej propozycji programu lekowego leczeniem miałyby zostać objęte dzieci z SMA typu 1 lub 2 i maksymalnie trzema kopiami genu SMN2 do 6. miesiąca życia.
Artykuł opublikowano w „Kurierze Medycznym” 6/2021. Czasopismo można zamówić na stronie: www.termedia.pl/km/prenumerata.
Neurolodzy nie mają wątpliwości, że weszliśmy w erę leczenia chorób układu nerwowego za pomocą terapii genowych. Zmieniają one naturalny przebieg choroby i pozwalają uzyskać poprawę, która inaczej byłaby nie do osiągnięcia. W niektórych przypadkach mogą nawet zapobiec rozwojowi objawów.
Jak działa terapia genowa?
Terapia genowa polega na dostarczaniu pacjentowi fragmentu DNA przy wykorzystaniu różnych nośników, z których zbudowany jest leczniczy gen. Mogą to być plazmidy DNA, czyli koliste cząsteczki DNA, poza tym różne wirusy, bakterie, czasami wykorzystuje się także metody edycji ludzkich genów.
– Terapia genowa stosowana w leczeniu SMA to pierwsze tak szeroko dostępne leczenie, w którym znalazły zastosowanie wektory wirusowe, jakimi są adenowirusy. To stosunkowo niewielkie wirusy, w związku z czym ich wykorzystanie jest ograniczone rozmiarem genu, który chcemy dostarczyć i który nie może być bardzo duży. Ze względu na ich stosunkowo niewielką immunogenność, czyli ograniczony potencjał wywołania uogólnionej reakcji zapalnej, są one obecnie bardzo szeroko stosowane w badaniach dotyczących leczenia chorób neurologicznych – mówi prof. dr hab. n. med. Katarzyna Kotulska-Jóźwiak, kierownik Kliniki Neurologii i Epileptologii Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, przewodnicząca Zespołu Koordynacyjnego ds. Leczenia Chorych na Rdzeniowy Zanik Mięśni.
Leczenie SMA
Rdzeniowy zanik mięśni jest chorobą rzadką, uwarunkowaną genetycznie i dziedziczoną autosomalnie recesywnie. Występuje z częstością 1/7500 żywych urodzeń. Objawami SMA są postępujące osłabienie i wiotkość mięśni, wynikające z procesu degradacyjnego motoneuronów rdzenia kręgowego. Jeszcze do niedawna, zanim pojawiło się jakiekolwiek leczenie, SMA było najczęstszą przyczyną zgonu niemowląt i dzieci do 2. roku życia.
Przyczyną choroby jest mutacja genu SMN1 położonego na chromosomie 5, który produkuje białko SMN – niezbędne do prawidłowego działania motoneuronów. To samo białko jest produkowane przez kopię tego genu, czyli gen SMN2, jednak z powodu jego zmienionego splicingu tylko 10 proc. wyprodukowanego przez niego białka jest białkiem prawidłowym. Celem terapii SMA jest jak najszybsze przywrócenie prawidłowej ilości białka SMN i w ten sposób zahamowanie procesu degeneracyjnego motoneuronów rdzenia kręgowego.
– Pierwszy lek zarejestrowany do leczenia SMA – nusinersen – oraz drugi – rysdyplam – działają na podobnej zasadzie. Polega ona na modyfikowaniu splicingu pre-mRNA genu SMN2, tak aby pełnił funkcję uszkodzonego genu SMN1. Dzięki temu w komórkach nerwowych może powstawać zwiększona ilość białka SMN. Terapia genowa polega z kolei na wprowadzeniu do komórek sekwencji odpowiadającej prawidłowemu genowi SMN1, czyli temu, którego mutacja wyjściowo jest przyczyną SMA. Aktualnie w trakcie badań klinicznych są jeszcze inne terapie, które mają wpływać na sam mięsień, zwiększając jego kurczliwość i tym samym łagodząc objawy SMA. Jest to jednak kwestia przyszłości – wyjaśnia prof. Katarzyna Kotulska-Jóźwiak.
Działanie terapii genowej w SMA
Zarejestrowaną terapią genową w SMA jest lek onasemnogen abeparwowek. Składa się on z nośnika wirusowego, jakim jest wirus związany z adenowirusem typu 9, czyli AAV9, który wykazuje wysokie powinowactwo do ośrodkowego układu nerwowego, mięśni szkieletowych, wątroby, płuc i serca, oraz kopii prawidłowego genu SMN. Ponieważ nośnik wirusowy jest pozbawiony możliwości replikacji, nie ma obaw, że może dojść do infekcji czy do namnażania się materiału genetycznego po podaniu leku pacjentowi.
– W związku z tym, że wirus wykazuje tropizm do ośrodkowego układu nerwowego i przechodzi przez barierę krew–mózg, terapia genowa może być podawana dożylnie. Następnie wirus wnika do jądra komórkowego, tam jednak nie wbudowuje się w DNA gospodarza, ale pozostaje jako kulista cząsteczka DNA i stale podlega translacji. Dzięki temu nieprzerwanie syntetyzowane jest białko SMN niezbędne do przeżycia motoneuronów – mówi prof. Katarzyna Kotulska-Jóźwiak.
Bezpieczeństwo i skuteczność w badaniach klinicznych
Od 2017 r. onasemnogen abeparwowek był poddawany badaniom klinicznym, które miały ustalić jego profil bezpieczeństwa i skuteczności w dłuższym okresie stosowania.
Jak zaznacza prof. Katarzyna Kotulska-Jóźwiak, pierwszym badaniem była niewielka próba START, która miała na celu ustalenie właściwej dawki wirusa dla potrzeb pacjentów. W badaniu uczestniczyło 15 dzieci. Troje z nich otrzymało niską dawkę wirusa, co przyniosło stabilizację objawów SMA, ale nie poprawę. U pozostałych 12 dzieci, którym podano dawkę wyższą, zauważono wyraźną i stosunkowo szybką poprawę funkcji ruchowych. Po miesiącu od przyjęcia terapii u pacjentów nastąpiła poprawa średnio o 10 punktów, a po 3 miesiącach średnio o 15 punktów w skali CHOP INTEND (maksymalnie 64 punkty). Warto podkreślić, że dzieci, które osiągnęły umiejętność samodzielnego stania, otrzymały terapię genową odpowiednio wcześnie, co pokazuje, jak istotny jest czas podania terapii nie tylko w przypadku pacjentów w okresie przedobjawowym, lecz także objawowym. Poza tym żadne dziecko nie wymagało stałej wentylacji mechanicznej ani nie zmarło w wyniku SMA.
Na podstawie badania START w Europie lek zarejestrowany jest dla dzieci z SMA typu 1 lub tych, które mają do 3 kopii genu SMN2. Odnosi się do pacjentów w okresie przedobjawowym i ważących nie więcej niż 21 kg. Większość wytycznych mówi jednak o maksymalnej granicy wynoszącej 13,5 kg, w związku z tym, że dzieci o takiej masie ciała uczestniczyły w badaniach klinicznych. Profesor Katarzyna Kotulska-Jóźwiak dodaje, że wyniki badania START zostały potwierdzone w badaniach STRIVE, o czym można przeczytać w publikacji z maja br. zamieszczonej w „JAMA Neurology”. Badanie STRIVE obejmowało pacjentów chorujących na SMA typu 1, których poddano średnio 6-letniej obserwacji. Co jest niezwykle ważne, przeszło 90 proc. z nich osiągnęło ponad 40 punktów w skali CHOP INTEND, a zatem wynik, który byłby nie do uzyskania w naturalnym przebiegu choroby. Ekspertka zwraca także uwagę na badanie SPRINT, które obejmuje 29 dzieci w okresie przedobjawowym, do 6. tygodnia życia, z których 14 miało dwie kopie genu SMN2, a 15 miało trzy kopie tego genu. Z półtorarocznych obserwacji wynika, że większość z nich osiągała kolejne kamienie milowe rozwoju ruchowego. Wszyscy pacjenci z dwoma kopiami genu SMN2 siedzą samodzielnie, prawie 80 proc. z nich samodzielnie stoi, przy czym 9 z 11 dzieci osiągnęło tę umiejętność w odpowiednim rozwojowo wieku. Podobne wyniki osiągane są u pacjentów z trzema kopiami genu SMN2.
Obecnie trwa także badanie STRONG, w którym terapia genowa jest podawana drogą dokanałową, a nie dożylnie, pacjentom z późniejszym początkiem objawów SMA.
Działania niepożądane
Terapia genowa cechuje się powtarzalnym profilem działań niepożądanych, które wynikają głównie z obecności wektora wirusowego i z jego immunogenności. Najczęstsze z nich to problemy gastroenterologiczne, głównie nudności i wymioty, oraz działanie hepatotoksyczne objawiające się małopłytkowością i wzrostem poziomu aminotransferaz (AST i ALT). Rzadziej dochodzi do przejściowego i zwykle łagodnego działania toksycznego na mięsień sercowy.
– Zaburzenia krzepnięcia, w tym mikroangiopatia zakrzepowa, zostały dotychczas opisane w 3 przypadkach pacjentów otrzymujących terapię genową. Dotyczyło to chorych, którzy byli w bardzo ciężkim stanie wyjściowym, z zaawansowanymi już objawami neurologicznymi oraz pacjentów, którzy mieli dodatkowe czynniki ryzyka, np. świeżo przebytą lub aktywną infekcję w trakcie podawania terapii genowej. W związku z powyższymi obserwacjami dla zachowania bezpieczeństwa terapii istotne są zalecenia dotyczące progowych wartości stanu funkcjonalnego pacjentów oraz ich zdrowia. Z kolei objawy niepożądane można zmniejszać, podając sterydy. Według ChPL należy rozpocząć ich stosowanie jeden dzień przed i kontynuować przynajmniej 30 dni po podaniu terapii genowej albo nawet dłużej, jeśli nie doszło w tym czasie do normalizacji wyników badań – mówi prof. Katarzyna Kotulska-Jóźwiak.
Terapia genowa w Funduszu Medycznym
Onasemnogen abeparwowek jest na liście terapii innowacyjnych, które mają zostać objęte refundacją w ramach nowej ścieżki finansowania, czyli z Funduszu Medycznego. Jako jedna z początkowo jedenastu rekomendowanych przez AOTMiT, a następnie pięciu terapii na krótszej liście – terapia genowa w SMA podlega ocenie i negocjacjom w Ministerstwie Zdrowia. Według opublikowanej propozycji programu lekowego leczeniem miałyby zostać objęte dzieci z SMA typu 1 lub 2 i maksymalnie trzema kopiami genu SMN2 do 6. miesiąca życia.
Artykuł opublikowano w „Kurierze Medycznym” 6/2021. Czasopismo można zamówić na stronie: www.termedia.pl/km/prenumerata.
