Badanie ALTAIR: Znaczenie pooperacyjnej chemioterapii u chorych z dodatnim wynikiem ctDNA po resekcji raka jelita grubego
Obecność ctDNA po leczeniu operacyjnym u chorych na raka jelita grubego wiąże się z wysokim ryzykiem nawrotu choroby oraz krótszym czasem przeżycia wolnym od choroby (disease-free survival, DFS) i przeżyciem całkowitym (overall survival, OS). Z tego względu coraz większe zainteresowanie budzą strategie terapeutyczne ukierunkowane na pacjentów z chorobą resztkową jeszcze przed wystąpieniem klinicznych lub radiologicznych objawów wznowy.
Krążące DNA nowotworowe (circulating tumour DNA, ctDNA) w ostatnich latach zyskało istotne znaczenie jako nieinwazyjny biomarker umożliwiający wykrywanie molekularnej choroby resztkowej (molecular residual disease, MRD) oraz monitorowanie przebiegu leczenia u chorych na raka jelita grubego (colorectal cancer, CRC).
Badanie ALTAIR, przeprowadzone w ramach projektu CIRCULATE-Japan, było pierwszym randomizowanym badaniem III fazy oceniającym skuteczność interwencyjnego leczenia triflurydyną/tipiracylem u chorych po radykalnej resekcji raka jelita grubego w stopniu zaawansowania 0–IV, u których po zakończeniu standardowego leczenia (standard of care, SoC) stwierdzono obecność ctDNA, przy jednoczesnym braku radiologicznych cech nawrotu choroby.
Jaki był cel badania?
Celem badania była ocena, czy wdrożenie leczenia na etapie molekularnej wznowy pozwala wydłużyć czas przeżycia wolnego od choroby.
Przesłanką do realizacji badania były wcześniejsze obserwacje wskazujące na wysoką wartość prognostyczną ctDNA. Dotychczas wykazano, że wykorzystanie oznaczeń ctDNA może wspomagać podejmowanie decyzji dotyczących leczenia uzupełniającego u wybranych chorych na raka okrężnicy w II stopniu zaawansowania, jednak nie potwierdzono jednoznacznych korzyści z eskalacji lub deeskalacji leczenia na podstawie wyników ctDNA u pacjentów z chorobą w III stopniu zaawansowania.
Badanie ALTAIR różniło się od wcześniejszych badań tym, że oceniało strategię aktywnego monitorowania po zakończeniu leczenia uzupełniającego oraz wdrażania terapii dopiero po wykryciu molekularnej wznowy.
Rekrutacja pacjentów – skąd pochodziły dane?
Do badania GALAXY, stanowiącego część projektu CIRCULATE-Japan, włączono 5514 chorych z operacyjnym rakiem jelita grubego leczonych w 152 ośrodkach w Japonii i na Tajwanie. U 1104 pacjentów po zabiegu operacyjnym stwierdzono dodatni wynik ctDNA, spośród których 243 zakwalifikowano do badania ALTAIR.
Uczestników losowo przydzielono w stosunku 1:1 do otrzymywania triflurydyny/tipiracylu lub placebo przez okres sześciu miesięcy. Mediana czasu obserwacji wyniosła 23,3 miesiąca. Pierwszorzędowym punktem końcowym był oceniany przez badaczy czas przeżycia wolnego od choroby. Mediana DFS wyniosła 9,3 miesiąca w grupie otrzymującej triflurydynę/tipiracyl oraz 5,55 miesiąca w grupie placebo.
Mimo liczbowej przewagi na korzyść leczenia aktywnego różnica nie osiągnęła znamienności statystycznej (współczynnik hazardu [hazard ratio, HR] 0,79; 95-proc. przedział ufności: 0,60–1,05; p = 0,107), w związku z czym badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego.
Na uwagę zasługuje jednak fakt, że po sześciu miesiącach odsetek chorych pozostających bez nawrotu choroby wynosił 70,5 proc. w grupie leczonej triflurydyną/tipiracylem wobec 45,5 proc. w grupie placebo.
Obserwowane korzyści
W analizach eksploracyjnych największą korzyść obserwowano u pacjentów z rakiem jelita grubego w IV stopniu zaawansowania po leczeniu radykalnym (HR 0,53; p = 0,012), natomiast u chorych w stopniu I–III nie wykazano istotnej poprawy wyników leczenia. Autorzy podkreślają jednak, że analizy podgrup nie były skorygowane pod względem wielokrotnych porównań, dlatego uzyskane wyniki wymagają potwierdzenia w kolejnych badaniach.
Nie stwierdzono również istotnych różnic pomiędzy grupami w zakresie drugorzędowego punktu końcowego DFS2, obejmującego czas do nawrotu choroby lub wystąpienia wtórnego nowotworu, chociaż obserwowano korzystny trend na rzecz triflurydyny/tipiracylu (HR 0,78; p = 0,073).
Dane dotyczące całkowitego przeżycia pozostają niedojrzałe – w momencie analizy odnotowano jedynie 24 zdarzenia, co uniemożliwia wyciągnięcie ostatecznych wniosków dotyczących wpływu leczenia na OS.
Bezpieczeństwo leczenia
Leczenie triflurydyną/tipiracylem wiązało się z wyraźnie większą toksycznością niż placebo. Działania niepożądane dowolnego stopnia wystąpiły u 98,4 proc. pacjentów otrzymujących leczenie aktywne oraz u 57,0 proc. chorych w grupie placebo.
Zdarzenia niepożądane w stopniu 3. lub wyższym odnotowano odpowiednio u 73,0 proc. i 3,3 proc. uczestników badania. Najczęściej obserwowano neutropenię oraz leukopenię, przy czym neutropenia stopnia co najmniej 3. wystąpiła u ponad połowy leczonych pacjentów.
Konieczność redukcji dawki z powodu działań niepożądanych dotyczyła 37,7 proc. chorych otrzymujących triflurydynę/tipiracyl.
Nie odnotowano zgonów związanych z leczeniem ani nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa terapii.
Wnioski z analizy
Wyniki badania ALTAIR nie potwierdziły przewagi pooperacyjnego leczenia triflurydyną/tipiracylem nad placebo pod względem czasu przeżycia wolnego od choroby u pacjentów z dodatnim wynikiem ctDNA po radykalnym leczeniu raka jelita grubego. Jednocześnie uzyskane analizy sugerują możliwość opóźnienia nawrotu choroby u wybranych chorych, szczególnie w niektórych podgrupach, jednak obserwacje te mają charakter eksploracyjny.
Autorzy podkreślają, że przyszłe badania powinny uwzględniać biologiczną heterogenność molekularnej choroby resztkowej, czas pojawienia się dodatniego wyniku ctDNA po leczeniu, możliwość samoistnej eliminacji ctDNA oraz odpowiednie planowanie statystyczne, które pozwoli na właściwą ocenę skuteczności terapii ukierunkowanych na molekularną chorobę resztkową.
Przeczytaj także: „Rak jelita grubego u młodych dorosłych – powszechnie stosowany herbicyd nowym czynnikiem ryzyka” i „Rak jelita grubego – potwierdzono skuteczność wczesnego skriningu”.
