Badania DEWI – strategia watch-and-wait po immunoterapii dostarlimabem
123RF
Wyniki badania II fazy GERCOR-GONO DEWI, przedstawione podczas tegorocznego kongresu Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (European Society for Medical Oncology, ESMO) w Madrycie, wskazują na możliwość zastosowania leczenia oszczędzającego narząd u wybranych chorych na zlokalizowanego gruczolakoraka żołądka lub przełyku z deficytem systemu naprawy niesparowanych zasad DNA (deficient mismatch repair, dMMR) lub wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (microsatellite instability-high, MSI-H).
Zastosowanie dostarlimabu w ramach strategii aktywnej obserwacji po uzyskaniu odpowiedzi na immunoterapię pozwoliło u części pacjentów uniknąć leczenia chirurgicznego.
Nowotwory przewodu pokarmowego o fenotypie dMMR/MSI-H charakteryzują się wysoką wrażliwością na immunoterapię (immune checkpoint inhibitors, ICI). W dotychczasowych badaniach u chorych na miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy o profilu molekularnym dMMR/MSI-H całkowitą odpowiedź kliniczną (clinical complete response, cCR) po zastosowaniu inhibitorów PD-1/PD-L1 i CTLA-4 uzyskiwano u 75–100 proc. pacjentów. Wyniki te przyczyniły się do rozwoju strategii watch-and-wait, polegającej na odstąpieniu od natychmiastowej operacji u pacjentów z całkowitą odpowiedzią kliniczną, pod warunkiem prowadzenia ścisłej obserwacji. Dotychczas dostępne dane dotyczące zastosowania tej strategii u chorych na gruczolakoraka żołądka i przełyku są jednak ograniczone.
W badaniu II fazy GERCOR-GONO DEWI oceniano skuteczność dostarlimabu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym gruczolakorakiem żołądka lub przełyku z dMMR/MSI-H. Zastosowano strategię terapeutyczną, w której dalsze postępowanie uzależniano od odpowiedzi klinicznej ocenianej po 12 i 24 tygodniach leczenia. Na podstawie wyników badań kontrolnych podejmowano decyzję o kontynuacji immunoterapii lub przeprowadzeniu operacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek całkowitych odpowiedzi klinicznych (clinical complete response, cCR). Całkowitą odpowiedź kliniczną definiowano jako brak widocznych zmian nowotworowych w badaniu endoskopowym, brak komórek nowotworowych w pobranych wycinkach oraz prawidłowy obraz tomografii komputerowej. W pierwszej analizie pośredniej, obejmującej dane z obserwacji pacjentów uczestniczących w badaniu, całkowitą odpowiedź kliniczną stwierdzono u 62,5 proc. spośród 24 ocenianych chorych leczonych dostarlimabem, u których odstąpiono od operacji. Spośród 23 pacjentów, którzy ukończyli ocenę po 12 miesiącach, cCR uzyskało 14 osób (61 proc.). W kolejnej analizie całkowitą odpowiedź kliniczną odnotowano u 29 spośród 43 chorych (67,4 proc.) objętych strategią watch-and-wait. Wyniki te wskazują, że u znacznej części pacjentów z gruczolakorakiem żołądka lub przełyku o fenotypie dMMR/MSI-H możliwe jest uzyskanie całkowitej odpowiedzi klinicznej po immunoterapii bez konieczności natychmiastowego leczenia operacyjnego.
W grupie pacjentów, u których po 12 miesiącach stwierdzono całkowitą odpowiedź kliniczną (cCR), nie odnotowano nawrotów choroby ani zgonów. Mediana okresu obserwacji wyniosła 14,1 miesiąca. W grupie chorych bez całkowitej odpowiedzi klinicznej po 12 miesiącach odnotowano jeden przypadek progresji choroby oraz jeden zgon pooperacyjny. Wyniki te należy jednak interpretować ostrożnie ze względu na niewielką liczebność analizowanej populacji i stosunkowo krótki okres obserwacji.
Uzyskane odsetki cCR są zbliżone do wyników wcześniejszych badań oceniających immunoterapię w miejscowo zaawansowanym gruczolakoraku żołądka i przełyku z dMMR/MSI-H, w których odsetki całkowitych odpowiedzi patologicznych (pathological complete response, pCR) wynosiły 40–60 proc. Należy jednak podkreślić, że cCR i pCR nie są pojęciami równoważnymi. Całkowita odpowiedź kliniczna jest określana na podstawie badań endoskopowych, histopatologicznej oceny wycinków oraz badań obrazowych, natomiast pCR oznacza brak żywych komórek nowotworowych w materiale pooperacyjnym. W przypadku odstąpienia od resekcji nie ma możliwości potwierdzenia pCR na podstawie oceny całego preparatu chirurgicznego.
Ważnym elementem badania była również ocena bezpieczeństwa leczenia. Działania niepożądane związane z dostarlimabem w stopniu 3.–4. wystąpiły u pięciu pacjentów (21 proc.). Spośród dziewięciu chorych poddanych operacji u czterech wystąpiły przetoki, a jeden pacjent zmarł w wyniku powikłań związanych z przetoką pooperacyjną. Obserwacje te podkreślają znaczenie poszukiwania metod ograniczających konieczność rozległego leczenia chirurgicznego, szczególnie u osób starszych, pacjentów w gorszym stanie sprawności oraz z licznymi chorobami współistniejącymi.
Pomimo obiecujących wyników zastosowanie strategii watch-and-wait w tej grupie chorych wymaga dalszej oceny. Jednym z najważniejszych zagadnień pozostaje wiarygodne rozpoznawanie całkowitej odpowiedzi klinicznej. Standardowe badania endoskopowe, biopsje i tomografia komputerowa mogą nie wykrywać niewielkich ognisk przetrwałego nowotworu. Rozważane jest wykorzystanie dodatkowych metod diagnostycznych, w tym oznaczania krążącego DNA nowotworowego (circulating tumour DNA, ctDNA), jednak jego przydatność w ocenie odpowiedzi na leczenie gruczolakoraka żołądka nie została dotychczas wystarczająco określona.
Nie ustalono również optymalnego czasu stosowania dostarlimabu u pacjentów uzyskujących całkowitą odpowiedź kliniczną. W badaniu DEWI dostarlimab stosowano przez okres do 24 tygodni, jednak optymalny czas trwania immunoterapii u pacjentów uzyskujących odpowiedź na leczenie pozostaje nieustalony. Dalszych badań wymaga określenie, czy wydłużenie terapii mogłoby przynieść dodatkowe korzyści kliniczne. Istotne pozostaje również poznanie przyczyn pierwotnej oporności na dostarlimab oraz ocena możliwości zwiększenia skuteczności leczenia poprzez skojarzenie go z inhibitorami CTLA-4 lub chemioterapią.
Przeczytaj także: „Rak żołądka wciąż rozpoznawany w Polsce za późno”.
