Intensyfikacja leczenia pierwszej linii dMMR/MSI-H przerzutowego raka jelita grubego – wyniki badania COMMIT
123RF
Leczenie chorych na przerzutowego raka jelita grubego (mCRC, metastatic colorectal cancer) z zaburzeniami systemu naprawy nieprawidłowo sparowanych zasad (dMMR, deficient mismatch repair) lub wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H, microsatellite instability-high) opiera się obecnie przede wszystkim na immunoterapii. Mimo wysokiej skuteczności tej strategii część pacjentów – szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia – doświadcza progresji choroby.
Badanie COMMIT (Colorectal Cancer Metastatic MSI-H Immuno-Therapy) było randomizowanym badaniem III fazy, którego celem była ocena, czy dodanie chemioterapii oraz inhibitora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF, vascular endothelial growth factor) do immunoterapii pozwala poprawić wyniki leczenia pierwszej linii.
Badanie NRG-GI004/SWOG-S1610 miało charakter wieloośrodkowy, otwarty i randomizowany. Początkowo chorzy z dMMR/MSI-H mCRC byli przydzielani w stosunku 1:1:1 do leczenia mFOLFOX6 z bewacyzumabem, monoterapii atezolizumabem lub skojarzenia mFOLFOX6 z bewacyzumabem i atezolizumabem. Po wprowadzeniu do praktyki klinicznej wyników badania KEYNOTE-177 ramię mFOLFOX6 z bewacyzumabem zostało zamknięte po włączeniu 20 pacjentów. Randomizowane porównanie kontynuowano pomiędzy monoterapią atezolizumabem a skojarzeniem mFOLFOX6, bewacyzumabu i atezolizumabu.
W okresie od listopada 2017 do marca 2025 roku do trzech ramion badania włączono łącznie 102 pacjentów, w tym 41 chorych do grupy otrzymującej atezolizumab oraz 41 do grupy leczonej skojarzeniem mFOLFOX6, bewacyzumabu i atezolizumabu. Mediana wieku wynosiła 63,3 roku, a 47,6 proc. uczestników stanowiły kobiety. Mutację BRAF V600E stwierdzono u 23,2 proc. pacjentów.
Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji (PFS, progression-free survival) w populacji zgodnej z zasadą intention-to-treat. Przy medianie obserwacji wynoszącej 46 miesięcy wykazano istotną statystycznie przewagę leczenia skojarzonego nad monoterapią atezolizumabem. Współczynnik ryzyka progresji lub zgonu (HR, hazard ratio) wyniósł 0,439 (95-proc. przedział ufności [CI, confidence interval] 0,23–0,84; p = 0,0103), co spełniało określone wcześniej kryterium statystyczne dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Korzystny efekt leczenia skojarzonego obserwowano również w zakresie odpowiedzi na leczenie. Odsetek obiektywnych odpowiedzi wynosił 86,1 proc. w grupie otrzymującej mFOLFOX6, bewacyzumab i atezolizumab w porównaniu z 46 proc. w grupie monoterapii atezolizumabem. Odsetek kontroli choroby po 12 miesiącach wynosił odpowiednio 64,7 proc. i 32,4 proc.
Na szczególną uwagę zasługuje bardzo niski odsetek pierwotnej progresji w grupie leczenia skojarzonego, wynoszący 2,8 proc. Wynik ten jest interesujący z klinicznego punktu widzenia, ponieważ jednym z ograniczeń monoterapii inhibitorami punktów kontrolnych jest występowanie pierwotnej oporności u części chorych. Jednocześnie nie można na podstawie badania COMMIT określić, który element terapii skojarzonej odpowiada za obserwowany efekt. Możliwe znaczenie może mieć zarówno działanie cytotoksyczne chemioterapii, jak i wpływ zahamowania szlaku VEGF na mikrośrodowisko guza i odpowiedź immunologiczną, jednak są to mechanizmy wymagające dalszej oceny.
Korzyść w zakresie przeżycia wolnego od progresji nie przełożyła się na dotychczas wykazaną poprawę przeżycia całkowitego (OS, overall survival). Badanie nie było jednak zaprojektowane i nie miało wystarczającej mocy statystycznej do oceny OS, dlatego wynik ten należy interpretować ostrożnie.
Analizy podgrup nie wykazały statystycznie istotnych zależności wskazujących na odmienny efekt leczenia w zależności od charakterystyki pacjentów. W analizach eksploracyjnych obserwowano jednak numeryczne tendencje na korzyść leczenia skojarzonego u chorych z większą masą nowotworową, w starszym wieku, z guzem pierwotnym po prawej stronie okrężnicy, z mutacją BRAF V600E oraz po wcześniejszej chemioterapii uzupełniającej. Ze względu na niewielką liczebność poszczególnych podgrup wyniki te należy traktować wyłącznie jako hipotezotwórcze i nie powinny one stanowić samodzielnej podstawy do wyboru intensywniejszego leczenia.
Istotnym elementem interpretacji badania COMMIT jest profil bezpieczeństwa. Zdarzenia niepożądane stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 34 pacjentów w grupie leczenia skojarzonego oraz u 18 pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Oznacza to większe obciążenie toksycznością związane z intensyfikacją leczenia. W przedstawionych danych nie stwierdzono nowych działań niepożądanych, jednak brak opublikowanych danych dotyczących jakości życia ogranicza możliwość pełnej oceny bilansu korzyści i ryzyka.
Znaczenie wyników COMMIT należy rozpatrywać w kontekście współczesnych standardów leczenia dMMR/MSI-H mCRC. Badanie oceniało atezolizumab, czyli inhibitor PD-L1 (programmed death-ligand 1), podczas gdy obecne strategie immunoterapii obejmują również inhibitory PD-1 (programmed cell death protein 1), a w określonych sytuacjach skojarzenie inhibitora PD-1 z inhibitorem CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4). COMMIT nie odpowiada zatem bezpośrednio na pytanie, czy dodanie chemioterapii i leczenia anty-VEGF do współczesnego schematu opartego na inhibitorze PD-1 poprawia wyniki leczenia.
Z punktu widzenia praktyki klinicznej wyniki COMMIT dostarczają dowodów, że skojarzenie mFOLFOX6, bewacyzumabu i atezolizumabu może zwiększać odsetek odpowiedzi i wydłużać PFS w porównaniu z monoterapią atezolizumabem u chorych na dMMR/MSI-H mCRC. Nie stanowią one jednak podstawy do automatycznej intensyfikacji pierwszej linii leczenia u wszystkich pacjentów z tym profilem molekularnym. Szczególnie istotne pozostaje ustalenie, czy potencjalna korzyść w zakresie kontroli choroby uzasadnia dodatkową toksyczność leczenia oraz czy przekłada się na poprawę OS i jakości życia.
Badanie COMMIT wskazuje natomiast na potrzebę dalszych badań nad personalizacją intensywności leczenia. Szczególnie istotne będzie określenie, którzy chorzy z dMMR/MSI-H mCRC odnoszą wystarczającą korzyść z immunoterapii w monoterapii, u których zasadne może być zastosowanie podwójnej blokady punktów kontrolnych, a którzy mogą wymagać intensywniejszego leczenia skojarzonego, zwłaszcza w sytuacji dużej masy choroby lub konieczności uzyskania szybkiej redukcji guza. Przyszłe badania powinny opierać się na inhibitorach PD-1, uwzględniać precyzyjną diagnostykę dMMR/MSI-H oraz wykorzystywać biomarkery pozwalające identyfikować pacjentów o największym ryzyku wczesnej progresji.
Przeczytaj także: „Czeka nas lawinowy wzrost zachorowań na nowotwory” i „Kolonoskopia z wymianą wodną – nowa jakość w detekcji zmian przednowotworowych”.
