Immunoterapia okołooperacyjna – nowa szansa na wyleczenie raka pęcherza MIBC

Rak pęcherza moczowego naciekający błonę mięśniową (MIBC) wykrywany jest u co czwartego nowo zdiagnozowanego pacjenta. To wyjątkowo agresywny nowotwór. Nawet po przeprowadzeniu radykalnej cystektomii (operacji usunięcia pęcherza), u co trzeciego, co drugiego chorego, zależnie od zaawansowania, w ciągu 3–5 lat dochodzi do nawrotu choroby. Statystyki globalne pokazują, że średnio co drugi pacjent z MIBC umiera w ciągu 5 lat od momentu rozpoznania.

Z danych Krajowego Rejestru Nowotworów za 2023 rok wynika, że w Polsce odnotowano ponad 7 tysięcy nowych przypadków raka pęcherza moczowego. Choroba ta dotyka przede wszystkim mężczyzn, którzy chorują aż trzykrotnie częściej niż kobiety. Głównym czynnikiem ryzyka jest palenie tytoniu: toksyny z dymu krążą we krwi, są filtrowane przez nerki i uszkadzają DNA komórek pęcherza. U osób palących ryzyko zachorowania jest 3–4-krotnie wyższe niż u nigdy niepalących, a palenie odpowiada za mniej więcej połowę zachorowań. Za ok. 10 proc. przypadków odpowiada narażenie zawodowe – przede wszystkim na aminy aromatyczne (przemysł barwnikarski, gumowy, chemiczny, tekstylny) i wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne (m.in. hutnictwo aluminium, spaliny). Zwiększone ryzyko mają także strażacy – od 2022 r. Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem uznaje pracę strażaka za czynnik rakotwórczy m.in. dla raka pęcherza – a także malarze, fryzjerzy i zawodowi kierowcy narażeni na spaliny silników Diesla. Niestety, u co czwartego pacjenta (25 proc.) nowotwór zostaje wykryty w stadium zaawansowanym, gdy nacieka już mięśniówkę pęcherza. Oznacza to, że każdego roku z taką diagnozą musi zmierzyć się od 1500 do nawet 2000 chorych.

Zachorowalność, stopień zaawansowania i ryzyko nawrotu 

Dr Marek Gełej, specjalista onkologii klinicznej, zastępca kierownika Oddziału Onkologii Klinicznej Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego im. Jana Mikulicza-Radeckiego we Wrocławiu, wskazuje, że w 2024 r. został opracowany raport „Rak pęcherza moczowego. Ścieżka pacjenta i algorytm postępowania terapeutycznego” (Fundacja Wygrajmy Zdrowie / Modern Healthcare Institute; jego autorami są m.in. dr hab. n. med. Jakub Kucharz i dr hab. n. med. Krzysztof Tupikowski).

– Dane, które znalazły się w raporcie, dotyczą polskiej populacji. Pokazują nam, że u ponad 50 proc. pacjentów, którzy zakwalifikowali się do operacji, guz wykroczył poza mięśniówkę, naciekając na okoliczną tkankę tłuszczową lub sąsiednie narządy. Z polskich danych wynika, że ok. jednej trzeciej chorych miało już przerzut do okolicznych węzłów chłonnych. Tak duży stopień zaawansowania miejscowego wpływa na rokowanie odległe. W przypadku guza, który wykracza poza mięśniówkę, ryzyko nawrotu choroby wzrasta do 40–50 procent. Zwykle następuje to w pierwszych dwóch latach po operacji. Gdy pojawią się przerzuty do okolicznych węzłów chłonnych, które chirurg usuwa razem z pęcherzem moczowym, to ryzyko nawrotu sięga 65–70 procent, a większość nawrotów pojawia się w ciągu dwóch lat – tłumaczy dr Gełej.

Specjalista dodaje, że warstwa mięśniowa pęcherza moczowego jest bogato unaczyniona – znajduje się w niej mnóstwo naczyń krwionośnych i limfatycznych. To właśnie na tym etapie guz zyskuje zdolność „wydostania się” poza pęcherz i może wówczas dawać przerzuty do węzłów chłonnych, a nawet tworzyć niewidoczne dla nas w badaniu obrazowym mikroprzerzuty, czyli ogniska komórek nowotworowych. W efekcie choroba może rozprzestrzenić się w organizmie, zanim zostanie to wykryte.

Jeden z najtrudniejszych zabiegów w urologii

Onkolog zaznacza, że operacja całkowitego usunięcia pęcherza moczowego podejmowana jest, gdy guz nacieka na mięśniówkę. Usuwane są także węzły chłonne, które znajdują się w miednicy. Operacja obejmuje wytworzenie nowego odprowadzenia moczu – najczęściej urostomii z użyciem fragmentu jelita, rzadziej zastępczego pęcherza jelitowego. Lekarz podkreśla, że radykalna cystektomia stanowi jeden z najtrudniejszych zabiegów w urologii.

Leczenie miejscowe – przezcewkowe usunięcie guza, w razie potrzeby uzupełnione wlewkami dopęcherzowymi – wystarcza wtedy, gdy guz nie nacieka mięśniówki, czyli ogranicza się do błony śluzowej i podśluzowej.

Radykalne usunięcie pęcherza jest zatem podstawowym elementem leczenia MIBC. Dlaczego jednak nawet prawidłowo przeprowadzona operacja nie zawsze zabezpiecza pacjenta przed nawrotem choroby?

– Obecność krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) we krwi po operacji pokazuje, że choroba zdążyła się już rozprzestrzenić poza obszar, który chirurg był w stanie usunąć. Nawrót choroby nie oznacza, że jest to porażka chirurga. Lekarz wycina cały pęcherz wraz z okolicznymi węzłami chłonnymi, czyli wszystko, co jest widoczne. Niestety, w przypadku wysokiego zaawansowania guza istnieje ryzyko, że już w momencie operacji w organizmie znajdują się mikroprzerzuty. To właśnie te ukryte komórki odpowiadają za późniejszy nawrót choroby w postaci przerzutów odległych, np. do wątroby, płuc, kości czy odległych węzłów chłonnych – wyjaśnia dr Gełej.

Jak dokładnie wygląda proces leczenia pacjentów z MIBC?

Jak mówi dr Marek Gełej podstawą jest odpowiedni plan ustalony już na samym początku. Kluczowe jest wielodyscyplinarne i zespołowe podejście.

– Na konsyliach spotykamy się w gronie onkologów klinicznych, radioterapeutów oraz urologów i wspólnie ustalamy plan postępowania dla konkretnego pacjenta. Decydujemy, czy chory kwalifikuje się do leczenia przedoperacyjnego, jak będzie wyglądał sam zabieg oraz opieka pooperacyjna. Standardem leczenia radykalnego, z intencją wyleczenia, jest u chorych, którzy mogą otrzymać cisplatynę (chemioterapia przedoperacyjna). Chemioterapię badano zarówno po operacji, jak i przed nią, ale jednoznaczny dowód na wydłużenie życia uzyskano dla leczenia przedoperacyjnego i to ono stało się standardem. Dlaczego przed operacją?  Po pierwsze, podanie leczenia na tym etapie jest dla pacjenta znacznie łatwiejsze. Chory nie jest jeszcze osłabiony ciężkim zabiegiem chirurgicznym i nie zmaga się z ewentualnymi powikłaniami i osłabieniem. 30 procent pacjentów po operacji nie jest w stanie przyjąć chemioterapii pooperacyjnej. Przeniesienie leczenia na czas przedoperacyjny znacznie ułatwia przyjmowanie samej chemioterapii. Po drugie, kluczowy jest czas w walce z mikroprzerzutami. Nie czekamy na operację, tylko od razu uderzamy w mikroprzerzuty – zmniejszamy ryzyko nawrotu, a przy okazji zmniejszamy guz, co ułatwia urologowi operację – tłumaczy specjalista.

Przełom po dwudziestu latach 

– Przez blisko dwadzieścia lat – od czasu, gdy potwierdzono wartość chemioterapii przedoperacyjnej – nie było żadnego przełomu w leczeniu radykalnym raka pęcherza moczowego, czyli w leczeniu z intencją wyleczenia. Przełomem stało się leczenie immunologiczne. Najpierw immunoterapia sprawdziła się w chorobie przerzutowej, potem w leczeniu pooperacyjnym, a ostatnie badania wykazały jej skuteczność także wtedy, gdy zastosujemy ją już przed operacją, w ramach leczenia okołooperacyjnego – mówi onkolog.

Jak dodaje dr Gełej, dostępna dziś w Polsce immunoterapia pooperacyjna (niwolumab) jest ograniczona do pacjentów wysokiego ryzyka z ekspresją biomarkera PD-L1 – to ok. 40 proc. chorych. Pozostałe 60 proc. pacjentów z grupy wysokiego ryzyka nie kwalifikuje się do tego leczenia z powodu braku biomarkera.  Co ważne, w innych badaniach z immunoterapią pooperacyjną ten sam biomarker nie pozwalał wskazać chorych, którzy odniosą korzyść z leczenia, a w badaniu z leczeniem okołooperacyjnym korzyść obserwowano niezależnie od ekspresji PD-L1.

Onkolog tłumaczy, że w leczeniu immunologicznym stosowany jest durwalumab. Badanie NIAGARA - badanie kliniczne III fazy udowodniło, że okołooperacyjne stosowanie immunoterapii z chemioterapią znacząco poprawia wyniki leczenia pacjentów z rakiem pęcherza moczowego naciekającym mięśniówkę.

Terapia okołooperacyjna z durwalumabem znalazła się na tegorocznej liście TOP 10 ONKO Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, czyli wśród priorytetów refundacyjnych wskazanych przez onkologów. Ministerstwo zdrowia też często powołuję się na tę listę. Kluczowy jest fakt, że zastosowanie tej metody leczenia to nie tylko mniej nawrotów i mniej hospitalizacji – to także mniej kosztownej terapii paliatywnej w przyszłości, a więc korzyści ekonomiczne i społeczne.

Preparat został zarejestrowany w tym wskazaniu w Europie w lipcu 2025 r. Polscy pacjenci nie mają jednak jeszcze do niego dostępu w ramach refundacji. Durwalumab jest objęty refundacją w Polsce od 2021 roku w innych wskazaniach.

Leczenie okołooperacyjne z immunoterapią przełomowe dla pacjentów

– Zastosowanie immunoterapii w leczeniu okołooperacyjnym – przed operacją i po niej – wydłuża przeżycie chorych niezależnie od tego, czy mieli ekspresję PD-L1, czy nie. Badanie polegało na tym, że stosowaliśmy chemioterapię w połączeniu z immunoterapią - cztery cykle, operacja oraz osiem cykli immunoterapii pooperacyjnej, co daje łącznie rok leczenia. Możemy więc powiedzieć, że jest to leczenie, które ma swój początek i koniec i zostało ograniczone do rocznej terapii – wskazuje dr Gełej.

Onkolog podaje, że wyniki tego badania można określić jako przełomowe. Leczenie okołooperacyjne z immunoterapią zmniejsza ryzyko zgonu o 25 proc. W przybliżeniu można to zobrazować tak: na każdych 100 pacjentów po dwóch latach żyją średnio 82 osoby zamiast 75.

Co istotne, całkowitą odpowiedź patologiczną (pCR) – czyli brak nowotworu w badaniu histopatologicznym po operacji – uzyskało ok. 10 punktów procentowych więcej chorych (37 wobec 27 proc.).

Równie istotny jest wpływ na ryzyko nawrotu: ryzyko nawrotu, progresji lub zgonu zmniejszyło się o 32 proc. Można to zobrazować w ten sposób: w ciągu dwóch lat w grupie 100 leczonych pacjentów jest o 8 takich zdarzeń mniej niż przy terapii standardowej.

– Immunoterapia jako metoda, która wspiera układ odpornościowy w skuteczniejszym rozpoznawaniu i zwalczaniu komórek nowotworowych, przynosiła korzyść we wszystkich analizowanych grupach chorych. Szansa na korzyść z leczenia okołooperacyjnego nie zależy od obecności konkretnego biomarkera. Dzięki temu nikogo nie musimy wykluczać z tego leczenia na podstawie testu, który – jak pokazały wcześniejsze badania – nie jest wiarygodny – podkreśla dr Gełej.

Specjalista zaznacza, że leczenie okołooperacyjne jest dobrze tolerowane i nie opóźnia operacji: odsetek działań niepożądanych 3.–4. stopnia związanych z leczeniem był taki sam jak przy samej chemioterapii (ok. 41 proc.), a chorzy trafiali na stół operacyjny w tym samym czasie. – W leczeniu paliatywnym korzystamy z immunoterapii i terapii celowanych. Jest to jednak proces ciągły – leczymy pacjenta bez wyraźnego punktu końcowego, a w przypadku progresji choroby zmieniamy linię leczenia. Wszystkie te nowoczesne metody generują obecnie ogromne koszty dla systemu. Z perspektywy refundacji kluczowe staje się więc pytanie o strategię – czy lepiej finansować leczenie uzupełniające, aby zapobiec nawrotowi choroby, czy też płacić za bezterminowe i kosztowne leczenie pacjentów, u których ten nawrót już nastąpił? – pyta specjalista.

Dr Gełej wyjaśnia, że w leczeniu paliatywnym zaawansowanego raka pęcherza moczowego klinicyści dysponują obecnie nowoczesną immunoterapię. Standardem jest chemioterapia z niwolumabem albo chemioterapia, a po niej awelumab w leczeniu podtrzymującym – oba leki podajemy tak długo, jak działają, nawet do dwóch lat. Kolejną grupą leków są koniugaty lek–przeciwciało (ADC), czyli tzw. celowana chemioterapia: przeciwciało transportuje cytostatyk bezpośrednio do komórek nowotworowych, oszczędzając zdrowe tkanki. Przykładem jest enfortumab wedotyny, refundowany w Polsce w kolejnych liniach leczenia choroby przerzutowej. Dodatkowo u pacjentów z zaburzeniami w genie FGFR stosuje się terapię celowaną molekularnie, np. erdafitynib. W ocenie onkologa te nowoczesne opcje zmieniły rokowanie: mediana przeżycia chorych z przerzutami wydłużyła się z ok. roku do ok. dwóch lat, a u części chorych leczenie trwa dłużej – i przez cały ten czas generuje koszty.

Dr Gełej zwraca uwagę, że dodanie immunoterapii do przedoperacyjnej chemioterapii nie zmniejszyło odsetka pacjentów kwalifikowanych do zabiegu. Co więcej, w badaniu rejestracyjnym odsetek pacjentów poddanych operacji był nawet nieco wyższy w grupie leczonej w sposób skojarzony (88 proc.) niż w grupie otrzymującej samą chemioterapię (83 proc.). Przedoperacyjne zastosowanie immunoterapii nie zwiększyło również liczby powikłań pooperacyjnych. Specjalista dodaje, że w trakcie terapii skojarzonej poważne zdarzenia niepożądane (np. wymagające hospitalizacji), w tym powikłania immunologiczne, występowały nieco częściej niż przy samej chemioterapii – u 62 wobec 55 proc. chorych. Podkreśla, że są to jednak powikłania przewidywalne, z którymi lekarze skutecznie sobie radzą. Co istotne, nie wpływają one na odroczenie czy dyskwalifikację z zabiegu chirurgicznego ani nie zwiększają ryzyka operacyjnego.

Zwłoka pogarsza rokowanie

Dr Gełej wspomina także o wytycznych Europejskiego Towarzystwa Urologicznego, które wskazują, że czas między diagnozą a operacją nie powinien przekraczać trzech miesięcy. Limit ten dotyczy chorych operowanych bez leczenia przedoperacyjnego – czas poświęcony na chemioterapię przed operacją nie jest czasem straconym i nie pogarsza wyników. Tymczasem z polskich danych wynika, że co trzeci pacjent czeka dłużej niż 90 dni na samo rozpoznanie, a co piąty – dłużej niż 90 dni od kwalifikacji do cystektomii. Zdaniem onkologa taka zwłoka pogarsza rokowanie: opóźnienie operacji zwiększa ryzyko zgonu o mniej więcej jedną trzecią.

– Kluczowa jest zatem optymalizacja ścieżki pacjenta i skrócenie czasu oczekiwania. Na etapie planowania terapii niezbędne jest konsylium wielodyscyplinarne z udziałem urologa i onkologa, co gwarantuje wybór najlepszej ścieżki leczenia – zaznacza dr Gełej.

Skuteczne leczenie raka pęcherza moczowego koncentruje się przede wszystkim w dużych ośrodkach, gdzie możliwa jest realna współpraca urologa i onkologa. W mniejszych placówkach taka koordynacja jest trudniejsza, co pogarsza ciągłość leczenia. Co więcej, urolog w małym ośrodku najczęściej wykonuje cystektomię radykalną, ale rzadko konsultuje dalsze leczenie z onkologiem. Bez tego pacjent często nie otrzymuje nowoczesnych, zgodnych ze standardami terapii systemowych.

Podejście wielodyscyplinarne daje efekty 

Leczenie MIBC musi być zaplanowane i wdrożone szybko, bez przestojów na styku specjalizacji. Najlepsze wyniki osiąga się, gdy pacjent od początku trafia do zespołu działającego wspólnie.

– Doskonałym przykładem są doświadczenia Kliniki Urologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie z lat 2013–2018. W tym okresie, jeszcze przed erą immunoterapii, pokazano, jak zmieniało się stosowanie chemioterapii przedoperacyjnej, gdy urolodzy i onkolodzy zaczęli wspólnie kwalifikować chorych. Efekt był spektakularny: w 2013 roku leczenie przedoperacyjne otrzymywał zaledwie co dwudziesty piąty operowany (4 proc.), a w 2018 roku – blisko 90 procent – wskazuje specjalista.

Połączenie perspektyw onkologa i urologa pozwala zatem szybko zaplanować cały proces terapeutyczny – od decyzji o leczeniu chirurgicznym po wdrożenie leczenia. Taka integracja minimalizuje ryzyko opóźnień, umożliwia dobór najbardziej efektywnych metod zgodnych z aktualnymi standardami i realnie poprawia rokowania pacjentów, niezależnie od tego, gdzie rozpoczynają leczenie.