Chemioterapia spersonalizowana u chorych na nowotwory germinalne o złym rokowaniu
Autor: Małgosia Michalak
Data: 15.12.2014
Źródło: Fizazi K et al. „Personalised chemotherapy based on tumour marker decline in poor prognosis germ-cell tumours (GETUG 13): a phase 3, multicentre, randomised trial” Lancet Oncol 2014; 15: 1442–50 Doniesienia naukowe Nowotwory germinalne.
Rozsiane nowotwory germinalne nie będące nasieniakami (NSGCT – non-seminoma germ-cell tumor) są istotnym problemem we współczesnej onkologii. Leczenie polega na chemioterapii opartej na cisplatynie oraz ingerencji chirurgicznej. Jednakże przeżycie wolne od progresji (PFS – progession-free survival) wynosi w tej grupie jedynie 41%. Ta grupa nowotworów jest szczególnie chemiowrażliwa, a największą skuteczność do tej pory stwierdzono w trakcie stosowania schematu BEP (cisplatyna, bleomycyna, etopozyd).
Próby udoskonalenia leczenia polegały na zastosowaniu wyższych dawek chemioterapeutyków (high-dose), co jednak powodowało istotny wzrost toksyczności leczenia oraz na częstszym podawaniu chemioterapii (high-dense), co jednak nie rozwiązało problemu toksyczności. Założono, że najistotniejszy jest właściwy dobór chorych. Chorych ze źle rokującym NSGCT podzielono na podstawie spadku wartości beta-HCG (gonadotropiny kosmówkowej) i AFP (alfa-fetoproteiny) po 3 tygodniach od rozpoczęcia chemioterapii na grupę dobrze odpowiadającą na leczenie (znaczny spadek markerów) i grupę źle odpowiadającą na leczenie (brak spadku markerów lub spadek minimalny). 3-letni PFS w grupie dobrze odpowiadającej wyniósł 73%, a w źle odpowiadającej tylko 46%. Podobnie przeżycie całkowite (OS – overall survival) wyniosło odpowiednio 81% i 59%. Ponieważ zauważono skuteczność paklitakselu i oksaliplatyny w nawrotach NSGCT postanowiono sprawdzić skuteczność leczenia opartego na oksaliplatynie, paklitakselu i ifosfamidzie u chorych ze złą odpowiedzią na leczenie.
Do badania zakwalifikowano 254 chorych na NSGCT jąder, przestrzeni zaotrzewnowej lub śródpiersia z podwyższonym poziomem beta-HCG i AFP spełniających kryteria złego rokowania. Wszyscy chorzy otrzymali jeden kurs chemioterapii wg schematu BEP (cisplatyna 20 mg/m2 iv przez 5 dni, etopozyd 100 mg/m2 iv przez 5 dni, bleomycyna 30 mg im lub iv w dniu 1., 8. i 15.), a po trzech tygodniach mieli ponownie badany poziom gonadotropiny kosmówkowej i AFP. U 51 chorych (20%) stwierdzono korzystny spadek poziomu markerów i ta grupa kontynuowała leczenie wg schematu BEP przez 3 kolejne cykle. 203 chorych (80%) nie uzyskało spadku markerów i podzielono ich na dwie grupy: 98 chorych kontynuowało leczenie wg schematu BEP, a 105 chorych rozpoczęło leczenie wg badanego schematu z większa gęstością dawki. Badany schemat obejmował podanie paklitakselu w dawce 175 mg/m2 iv w dniu 1. przed schematem BEP, oksaliplatyny w dawce 130 mg/m2 iv w dniu 10., a następnie cisplatyny w dawce 100mg/m2 iv w dniu 1., ifosfamidu w dawce 2g/m2 w dniach 10., 12. i 14. wraz z mesną w dawce 500 mg/m2 4xdz, oraz bleomycyny w dawce 25 jednostek dziennie w ciągłej infuzji w dniach 10-14 przez dwa cykle. Dodatkowo podawano lenograstim.
W grupie leczonej badanym schematem 3-letni PFS wyniósł 59% w porównaniu do 48% w grupie o niekorzystnej odpowiedzi markerów leczonej schematem BEP (p=0,05) i 70% w grupie z korzystna odpowiedzią (p=0,01). Grupa leczona badanym schematem wykazała większą neurotoksyczność w stopniu 3 i 4 w porównaniu do grupy z niekorzystną odpowiedzią leczoną schematem BEP (7% vs. 1%) oraz większą hematotoksycznością. Nie było różnic w częstości występowania gorączki neutropenicznej (17% vs. 18%). Konieczność zastosowania wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych wystąpiła u 6% chorych otrzymujących badany schemat leczenia i u 16% chorych z grupy o niekorzystnej odpowiedzi otrzymującej BEP.
Podsumowując – chemioterapia spersonalizowana na podstawie odpowiedzi markerowej na pierwszy cykl leczenia wg schematu BEP polegająca na intensyfikacji chemioterapii redukuje ryzyko progresji u chorych ze złym rokowaniem i niekorzystnym spadkiem markerów po rozpoczęciu leczenia.
Do badania zakwalifikowano 254 chorych na NSGCT jąder, przestrzeni zaotrzewnowej lub śródpiersia z podwyższonym poziomem beta-HCG i AFP spełniających kryteria złego rokowania. Wszyscy chorzy otrzymali jeden kurs chemioterapii wg schematu BEP (cisplatyna 20 mg/m2 iv przez 5 dni, etopozyd 100 mg/m2 iv przez 5 dni, bleomycyna 30 mg im lub iv w dniu 1., 8. i 15.), a po trzech tygodniach mieli ponownie badany poziom gonadotropiny kosmówkowej i AFP. U 51 chorych (20%) stwierdzono korzystny spadek poziomu markerów i ta grupa kontynuowała leczenie wg schematu BEP przez 3 kolejne cykle. 203 chorych (80%) nie uzyskało spadku markerów i podzielono ich na dwie grupy: 98 chorych kontynuowało leczenie wg schematu BEP, a 105 chorych rozpoczęło leczenie wg badanego schematu z większa gęstością dawki. Badany schemat obejmował podanie paklitakselu w dawce 175 mg/m2 iv w dniu 1. przed schematem BEP, oksaliplatyny w dawce 130 mg/m2 iv w dniu 10., a następnie cisplatyny w dawce 100mg/m2 iv w dniu 1., ifosfamidu w dawce 2g/m2 w dniach 10., 12. i 14. wraz z mesną w dawce 500 mg/m2 4xdz, oraz bleomycyny w dawce 25 jednostek dziennie w ciągłej infuzji w dniach 10-14 przez dwa cykle. Dodatkowo podawano lenograstim.
W grupie leczonej badanym schematem 3-letni PFS wyniósł 59% w porównaniu do 48% w grupie o niekorzystnej odpowiedzi markerów leczonej schematem BEP (p=0,05) i 70% w grupie z korzystna odpowiedzią (p=0,01). Grupa leczona badanym schematem wykazała większą neurotoksyczność w stopniu 3 i 4 w porównaniu do grupy z niekorzystną odpowiedzią leczoną schematem BEP (7% vs. 1%) oraz większą hematotoksycznością. Nie było różnic w częstości występowania gorączki neutropenicznej (17% vs. 18%). Konieczność zastosowania wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych wystąpiła u 6% chorych otrzymujących badany schemat leczenia i u 16% chorych z grupy o niekorzystnej odpowiedzi otrzymującej BEP.
Podsumowując – chemioterapia spersonalizowana na podstawie odpowiedzi markerowej na pierwszy cykl leczenia wg schematu BEP polegająca na intensyfikacji chemioterapii redukuje ryzyko progresji u chorych ze złym rokowaniem i niekorzystnym spadkiem markerów po rozpoczęciu leczenia.
