Pembrolizumab w zaawansowanym raku piersi HR+/HER2−. Wyniki badania KEYNOTE-B49
123RF
Wyniki pierwszorzędowej analizy badania III fazy KEYNOTE-B49, przedstawione podczas tegorocznego kongresu Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO, European Society for Medical Oncology) w Madrycie, wskazują na istotne statystycznie wydłużenie przeżycia wolnego od progresji choroby po dodaniu pembrolizumabu do chemioterapii u chorych na zaawansowanego raka piersi z dodatnią ekspresją PD-L1, obecną ekspresją receptorów hormonalnych (HR-dodatni) i bez nadekspresji receptora HER2. Korzyść w zakresie kontroli choroby nie przełożyła się jednak na poprawę przeżycia całkowitego, a bezwzględna różnica w medianie przeżycia wolnego od progresji była niewielka.
Badanie KEYNOTE-B49 zaprojektowano w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa pembrolizumabu stosowanego z chemioterapią w porównaniu z placebo w skojarzeniu z chemioterapią. Do badania kwalifikowano chore na zaawansowanego raka piersi HR-dodatniego i HER2-ujemnego, z dodatnią ekspresją PD-L1, u których doszło do progresji po wcześniejszej hormonoterapii i które wymagały rozpoczęcia chemioterapii. Analizowana populacja obejmowała 342 pacjentki, a oceniane leczenie stosowano w pierwszej linii.
Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (PFS, progression-free survival). Mediana PFS wyniosła 6,7 miesiąca w grupie otrzymującej pembrolizumab z chemioterapią oraz 6 miesięcy w grupie leczonej placebo z chemioterapią. Ryzyko progresji choroby lub zgonu było względnie mniejsze o 26 proc.w grupie pembrolizumabu, co odzwierciedla współczynnik ryzyka (HR, hazard ratio) wynoszący 0,74 (95-proc. CI, confidence interval, czyli 95-procentowy przedział ufności: 0,58–0,95). Uzyskana różnica była istotna statystycznie. Należy jednak podkreślić, że bezwzględna różnica median PFS wyniosła zaledwie 0,7 miesiąca, dlatego znaczenie kliniczne obserwowanej korzyści wymaga ostrożnej interpretacji.
Nie wykazano natomiast poprawy przeżycia całkowitego (OS, overall survival). Mediana OS wyniosła 21 miesięcy w grupie pembrolizumabu i chemioterapii oraz 22,2 miesiąca w grupie placebo i chemioterapii. Współczynnik ryzyka zgonu wyniósł 1,04 (95-proc. CI: 0,81–1,33; p = 0,6185), co oznacza brak istotnej statystycznie różnicy między grupami. Interpretując ten wynik, należy uwzględnić ograniczenia badania. Ze względu na trudności w rekrutacji związane ze stosunkowo rzadkim występowaniem ekspresji PD-L1 w analizowanej populacji liczebność próby została zmniejszona w drodze zmiany protokołu. W konsekwencji moc statystyczna analizy OS wynosiła około 65 proc., co ograniczało zdolność badania do wykrycia rzeczywistej różnicy w przeżyciu całkowitym. Nie zmienia to jednak faktu, że na obecnym etapie nie wykazano korzyści w tym zakresie.
Profil bezpieczeństwa wskazywał na większą toksyczność leczenia po dodaniu pembrolizumabu. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TRAE, treatment-related adverse events) w stopniu co najmniej 3. wystąpiły u 37,6 proc. pacjentek otrzymujących pembrolizumab z chemioterapią oraz u 32,7 proc.chorych w grupie kontrolnej. Z powodu TRAE leczenie przerwano odpowiednio u 11,2 proc. i 5,4 proc. pacjentek. Dane te wskazują, że intensyfikacja terapii wiązała się ze wzrostem częstości ciężkich działań niepożądanych oraz przerwania leczenia, co należy uwzględnić przy ocenie stosunku korzyści do ryzyka.
Dotychczasowe badania wykazywały ograniczoną aktywność immunoterapii u chorych na zaawansowanego raka piersi HR-dodatniego i HER2-ujemnego. W badaniu KEYNOTE-B49 próbę poprawy wyników leczenia podjęto poprzez selekcję pacjentek z dodatnią ekspresją PD-L1 oraz zastosowanie immunoterapii już na etapie pierwszej linii chemioterapii. Takie podejście może mieć znaczenie dla identyfikacji podgrupy chorych odnoszących korzyść z otrzymania immunoterapii, jednak przedstawione wyniki nie pozwalają na uznanie schematu za nowy standard postępowania.
Dalszych danych dostarczą trwające badania nad wczesnym włączaniem immunoterapii u chorych z opornością na hormonoterapię. Jednym z nich jest TroFuse-010, w którym oceniana jest skuteczność koniugatu przeciwciało–lek (ADC, antibody–drug conjugate) ukierunkowanego na TROP-2, sakituzumabu tirumotekanu, stosowanego z pembrolizumabem lub bez niego, w porównaniu z chemioterapią u chorych nieleczonych wcześniej chemioterapią z powodu zaawansowanej choroby. Wyniki tego badania mogą pomóc w określeniu, czy połączenie immunoterapii z ADC pozwoli uzyskać większą korzyść kliniczną niż jej skojarzenie z konwencjonalną chemioterapią.
Przeczytaj także: „HER2+ rak piersi – kiedy skuteczne leczenie kończy się za wcześnie”.
