Pooperacyjne ctDNA jako narzędzie stratyfikacji ryzyka w raku okrężnicy w stopniu II – wyniki badania CIRCULATE
123RF
Rak okrężnicy w stopniu II stanowi istotne wyzwanie w zakresie kwalifikacji do leczenia uzupełniającego. W przeciwieństwie do choroby w stopniu III, w której zastosowanie chemioterapii adjuwantowej jest standardem postępowania u większości chorych, w stopniu II potencjalna korzyść z leczenia systemowego jest bardziej ograniczona i wymaga indywidualnej oceny ryzyka nawrotu.
W praktyce klinicznej decyzję o zastosowaniu chemioterapii podejmuje się z uwzględnieniem klasycznych czynników kliniczno-patologicznych, takich jak naciekanie guza w stopniu T4, niedrożność lub perforacja jelita oraz niewystarczająca liczba ocenionych węzłów chłonnych. Ich wartość predykcyjna w odniesieniu do rzeczywistej korzyści z chemioterapii pozostaje jednak ograniczona. Dodatkowym czynnikiem jest status niestabilności mikrosatelitarnej, ponieważ guzy z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H, microsatellite instability-high) charakteryzują się na ogół lepszym rokowaniem i mniejszą bezwzględną korzyścią z chemioterapii w stadium II.
Jednym z najbardziej obiecujących biomarkerów umożliwiających dokładniejszą ocenę ryzyka nawrotu jest krążące DNA nowotworowe (ctDNA, circulating tumor DNA). Obecność ctDNA po radykalnej resekcji guza może wskazywać na istnienie przetrwałej choroby resztkowej na poziomie molekularnym, niewykrywalnej za pomocą standardowych metod obrazowych. Dotychczasowe badania, zarówno obserwacyjne, jak i retrospektywne, wskazywały na silny związek pooperacyjnej obecności ctDNA z ryzykiem nawrotu oraz przeżyciem wolnym od choroby.
W tym kontekście szczególne znaczenie mają wyniki badania CIRCULATE, prowadzonego przez niemiecką Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) oraz Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG). Było to prospektywne badanie z randomizacją, którego celem była ocena strategii eskalacji leczenia u chorych z rakiem okrężnicy w stopniu II, u których po resekcji stwierdzono obecność ctDNA. Do analizy przesiewowej włączono ponad 1700 chorych, natomiast ostatecznie 1396 pacjentów poddano randomizacji. Analizowana populacja obejmowała chorych z nowotworem bez zaburzeń systemu naprawy nieprawidłowo sparowanych zasad (pMMR, mismatch repair-proficient) lub z guzem o stabilności mikrosatelitarnej (MSS, microsatellite stable). Oznaczenie ctDNA wykonywano za pomocą spersonalizowanego, zależnego od guza testu wykorzystującego sekwencjonowanie nowej generacji (NGS, next-generation sequencing).
Wyniki badania potwierdziły przede wszystkim bardzo silną wartość prognostyczną pooperacyjnego ctDNA. Chorzy z wykrywalnym ctDNA mieli istotnie gorsze rokowanie niż pacjenci z wynikiem ujemnym. Trzyletni odsetek przeżycia wolnego od choroby (DFS, disease-free survival) wynosił odpowiednio 52 proc. i 87 proc., przy współczynniku ryzyka (HR, hazard ratio) nawrotu lub zdarzenia wynoszącym 4,28 (95-proc. przedział ufności [CI, confidence interval] 2,32–7,93; p <0,001). Również przeżycie całkowite (OS, overall survival) było gorsze w grupie ctDNA-dodatniej: trzyletni odsetek OS wynosił 88 proc. w porównaniu z 98% u chorych z wynikiem ctDNA-ujemnym, przy HR 5,48 (95-proc. CI 1,64–18,28; p = 0,001). Wyniki te wskazują, że pooperacyjna obecność ctDNA identyfikuje podgrupę chorych obciążonych szczególnie wysokim ryzykiem nawrotu, niezależnie od tradycyjnych parametrów kliniczno-patologicznych.
Kluczowym elementem badania była ocena, czy zastosowanie chemioterapii uzupełniającej u chorych z ctDNA-dodatnim rakiem okrężnicy w stopniu II poprawia wyniki leczenia. Pacjentów z dodatnim wynikiem ctDNA randomizowano w stosunku 2:1 do chemioterapii opartej na kapecytabinie, z możliwością zastosowania oksaliplatyny, lub do obserwacji. Pierwotnie planowano randomizację 231 pacjentów z ctDNA-dodatnim wynikiem, jednak badanie zostało przedwcześnie zamknięte z powodu wygaśnięcia finansowania. Ostatecznie do porównania randomizacyjnego trafiło jedynie 41 chorych, co istotnie ograniczyło moc statystyczną badania.
W analizie zgodnej z zasadą intention-to-treat (ITT), obejmującej wszystkich chorych przydzielonych do poszczególnych ramion, nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w zakresie głównego punktu końcowego. Trzyletni odsetek nawrotów wynosił 36 proc. w grupie chemioterapii w porównaniu z 62 proc. w grupie obserwacji, przy HR 0,48 (95-proc. CI 0,17–1,33; p = 0,075). Trzyletnie przeżycie wolne od choroby wynosiło odpowiednio 61 proc. i 38 proc., przy HR 0,55 (95-proc. CI 0,21–1,48; p = 0,12). W głównej analizie badania nie wykazano statystycznie istotnej poprawy wyników leczenia w grupie otrzymującej chemioterapię w porównaniu z obserwacją. Interpretację tych wyników ogranicza jednak znacznie mniejsza od planowanej liczba pacjentów z dodatnim wynikiem ctDNA, co przełożyło się na niewystarczającą moc statystyczną badania.
Jednocześnie analiza per-protocol, z wyłączeniem pacjentów, którzy nie rozpoczęli zaplanowanego leczenia chemioterapią, wskazywała na korzystny efekt leczenia. Trzyletni odsetek nawrotów wynosił 19 proc. w grupie leczonej w porównaniu z 62 proc. w grupie obserwowanej, przy HR 0,23 (95-proc. CI 0,06–0,87; p = 0,009). Trzyletnie przeżycie wolne od choroby wynosiło odpowiednio 77 proc. i 38 proc., przy HR 0,31 (95-proc. CI 0,09–1,03; p = 0,021). Należy jednak podkreślić, że dodatni wynik analizy per-protocol nie znosi ograniczeń wynikających z negatywnego wyniku analizy ITT oraz przedwczesnego zakończenia badania. Nie można zatem traktować tych danych jako jednoznacznego dowodu na konieczność zastosowania chemioterapii u każdego chorego z dodatnim wynikiem ctDNA.
Wyniki CIRCULATE są zgodne z obserwacjami wskazującymi na wysoką wartość prognostyczną ctDNA, ale ich znaczenie predykcyjne dla korzyści z chemioterapii pozostaje mniej jednoznaczne. Istotnym punktem odniesienia jest badanie DYNAMIC, w którym strategia postępowania oparta na ctDNA u chorych na raka okrężnicy w stopniu II nie prowadziła do pogorszenia wyników leczenia, a jednocześnie pozwoliła zmniejszyć odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię z 28 proc. do 15 proc. CIRCULATE dostarcza natomiast prospektywnych danych randomizowanych sugerujących możliwość korzyści z leczenia u chorych z wykrywalnym pooperacyjnym ctDNA, jednak nie potwierdza jej w sposób definitywny z powodu niewystarczającej mocy statystycznej.
Z perspektywy praktyki klinicznej pooperacyjna obecność ctDNA może być zatem traktowana jako istotny marker wysokiego ryzyka nawrotu u chorych na raka okrężnicy w stopniu II. U sprawnych, kwalifikujących się do leczenia pacjentów z nowotworem pMMR/MSS i dodatnim ctDNA uzasadnione jest rozważenie chemioterapii uzupełniającej, szczególnie w przypadku współistnienia klasycznych niekorzystnych czynników rokowniczych. Jednocześnie sam dodatni wynik pojedynczego oznaczenia ctDNA nie powinien być traktowany jako automatyczne wskazanie do eskalacji leczenia. Decyzja powinna uwzględniać wiek i stan ogólny chorego, choroby współistniejące, ryzyko toksyczności, klasyczne cechy histopatologiczne oraz preferencje pacjenta. U chorych z ujemnym wynikiem ctDNA, ale z cechami wysokiego ryzyka, również konieczna pozostaje indywidualna ocena wskazań do leczenia uzupełniającego.
