Wczesny dostęp terapii skojarzonych – inwestycja w lepsze rokowanie pacjentów

W onkologii pojawiają się wciąż nowe, różnorodne opcje terapeutyczne, także coraz bardziej złożone, takie jak terapie skojarzone, która oddziałują na różne mechanizmy choroby nowotworowej. Jak daleko zaszła medycyna w onkologii? Co liczy się obecnie obok chemioterapii i radioterapii?

Różnica między tym, jaka wyglądało leczenie onkologiczne dwie dekady temu, a jak wygląda dzisiaj, jest kolosalna. To są dwa różne światy. Wiedza o nowotworach, mechanizmach ich powstawania i rozwoju oraz o immunologii, funkcjonowaniu naszego układu odporności jest o wiele szersza, stąd tyle nowych leków onkologicznych wprowadzonych w ostatnich latach. Naszym celem od zawsze jest poprawa przeżyć całkowitych pacjentów z utrzymaniem właściwej jakości życia. Możemy to osiągać, stosując różne metody leczenia systemowego, od najstarszej chemioterapii czy hormonoterapii, po te najbardziej innowacyjne – terapię ukierunkowaną molekularnie (popularnie nazywaną „molekularną terapią celowaną”) i immunoterapię. W immunoterapii także mamy leki starsze i te bardziej nowoczesne, które przyniosły zasadniczą poprawę w leczeniu nowotworów złośliwych. Jednak definicja, co jest chemioterapią, co immunoterapią, a co terapią celowaną, staje się płynna, ponieważ coraz częściej jeden lek łączy w sobie cechy dwóch, a nawet trzech wspomnianych metod leczenia systemowego.

Leczenie skojarzone w ujęciu historycznym rozumiane było jako zastosowanie dwóch lub trzech najważniejszych metod leczenia nowotworów – chirurgii, radioterapii i terapii systemowej (wówczas głównie chemioterapii) – jednoczasowo lub jedną po drugiej, czyli sekwencyjnie. Obecnie pod tym pojęciem rozumiemy także połączenie różnych metod leczenia systemowego (chemioterapii, hormonoterapii, immunoterapii czy terapii celowanej), także jednoczasowo lub sekwencyjnie.

Dzisiaj, zwłaszcza w terapii nowotworów zaawansowanych, idziemy w stronę łączenia różnych metod leczenia systemowego, np. chemioterapii z immunoterapią, leczenia celowanego z immunoterapią, a nawet immunoterapii z immunoterapią. Wszystko po to, aby równolegle zaatakować jak najwięcej celów i ścieżek molekularnych sprzyjających rozwojowi nowotworu, zmniejszając tym samym ryzyko szybkiej odporności na leczenie.

Panie doktorze, czym są właściwie te nowoczesne terapie skojarzone w onkologii? Jaka jest ich przewaga nad wcześniejszymi, tradycyjnymi metodami leczenia systemowego? 

Przede wszystkim to zasadnicza poprawa wyników leczenia. W czasach, kiedy dysponowaliśmy tylko chemioterapią, panowała moda na eskalację leczenia systemowego – stosowaliśmy często tak zwaną polichemioterapię, czyli schematy złożone z wielu leków cytotoksycznych. Trend ten dominował w onkologii i hematologii przez lata. Potem okazało się, że polichemioterapia, mimo że zwiększa prawdopodobieństwo odpowiedzi, rozumianej jako zatrzymanie choroby nowotworowej (stabilizacja), zmniejszenie lub wręcz jej całkowity zanik, często nie przekłada się na długość życia pacjenta. Co więcej, wiązała się jednocześnie ze zwiększonym ryzykiem toksyczności. W związku z tym stopniowo odchodziliśmy od leczenia skojarzonego polegającego na stosowaniu schematów wielolekowych (polichemioterapii) na rzecz stosowania leków pojedynczo, jeden po drugim (a nie wszystkie naraz), ponieważ ostateczny efekt, czyli tzw. całkowity czas przeżycia pacjenta (najtwardszy i najważniejszy punkt końcowy określający skuteczność leczenia w onkologii) był taki sam, ale osiągnięty kosztem wyraźnie niższej toksyczności. Po latach tej deeskalacji, czyli odejściu od polichemioterapii na rzecz monoterapii, czy schematów maksymalnie dwu-, rzadko trzylekowych, w leczeniu systemowym znowu nastaje „moda” na politerapię, ale tym razem rozumianą jako łączenie różnych metod leczenia systemowego, np. chemioterapii z immunoterapią, leku celowanego z immunoterapią, albo dwóch leków celowanych czy dwóch leków immunologicznych. Wszystko po to, aby zwiększyć skuteczność leczenia już na samym początku i zmniejszyć prawdopodobieństwo tego, że dany pacjent nie odpowie na zastosowaną terapię. Precyzując – chodzi o to, aby na leczenie odpowiedziało nie 30–40 procent pacjentów, ale 80–90 procent, w modelu idealnym – 100 proc. Co to znaczy „odpowiedziało”? Chodzi o uzyskanie co najmniej zatrzymania choroby (tak zwanej stabilizacji; pacjent żyje z aktywną, ale zatrzymaną chorobą nowotworową, która się nie rozwija, bo jest kontrolowana przez stosowane leki). W bardziej optymistycznym scenariuszu celem jest zmniejszenie ilości nowotworu w organizmie, a w najlepszym wariancie – całkowity zanik choroby (tzw. remisja). Jednak w łączeniu różnych leków ze sobą w ramach terapii skojarzonych musimy kierować się zasadą dbania o jakość życia pacjenta, czyli z jednej strony poprawiamy wyniki leczenia, ale z drugiej dbamy o utrzymanie, a najlepiej poprawę jakości życia pacjenta, żeby leczenie, nawet to najnowocześniejsze, nie okazało się gorsze od choroby.

Dostęp do innowacyjnych terapii skojarzonych ma zatem niesłychanie duże znaczenie dla perspektyw zdrowotnych pacjenta. Na refundację jakich terapii skojarzonych czekają obecnie pacjenci? Jakie są te najbardziej niezaspokojone potrzeby?

Wbrew powszechnej opinii i takiej naszej tendencji do narzekania, bo zawsze u sąsiadów trawa jest bardziej zielona, sytuacja polskiej onkologii nie jest taka zła, ale to nie oznacza, że nie może być lepsza. Terapie skojarzone są już w wielu nowotworach dostępne. Na przykład w czerniaku stosowane jest łączenie dwóch leków celowanych, w raku płuca, nerki są to terapie łączące lek ukierunkowany molekularnie z immunoterapią, a we wszystkich wspomnianych nowotworach dostępne jest terapia złożona z dwóch leków immunologicznych. Nie możemy zapomnieć o ADCs (antibody-drug conjugates), czyli koniugatach przeciwciało–cytostatyk, jeszcze nowszej metodzie leczenia, polegającej na tym, że w jednej cząsteczce leku połączono immunoterapię i chemioterapię. Te leki również są już dostępne w Polsce i stosowane w raku piersi oraz pęcherza moczowego. Ale rozwój onkologii jest niezwykle dynamiczny, każdy miesiąc to nowe leki, lub nowe wskazania dla już istniejących terapii. Dlatego czekamy na refundację kolejnych, jeszcze bardziej nowoczesnych terapii skojarzonych, niestety także droższych. Na przykład w raku pęcherza moczowego jest to połączenie dwóch leków immunologicznych. Jednym z nich jest wspomniany ADCs (koniugat przeciwciało–cytostatyk), który w uproszczeniu bezpośrednio, w sposób celowany niszczy komórki rakowe, drugim – immunoterapia, której zadaniem jest dodatkowe wzmocnienie naszego układu odporności do jeszcze skuteczniejszej walki z nowotworem. Gdyby cytostatyk, który jest chemioterapią i wchodzi w skład jednej cząsteczki leku ADCs, podać drogą klasyczną do organizmu, np. dożylnie, w takiej ilości, aby zniszczyć nowotwór, trzeba by go było podać w tak dużej dawce, że działałby niezwykle toksycznie, doprowadzając nawet do zgonu pacjenta. Jednak dzięki temu, że w ADCs ten wspomniany cytostatyk połączony jest z immunoterapią (czyli przeciwciałem nakierowanym na cel, który w największej liczbie zlokalizowany jest na komórkach raka), precyzyjnie uderzamy w nowotwór i to powoduje, że zdrowe komórki są omijane lub uszkodzone w znacznie mniejszym stopniu i nie ma potrzeby podawania tego cytostatyku w dużych ilościach. Minimalizujemy w ten sposób skutki uboczne, uderzając dokładnie w nowotwór. Do tego dołączony jest dodatkowo drugi lek immunologiczny, który – jak wspomniałem – wspiera nasz układ immunologiczny poprzez zmniejszanie immunosupresji wywołanej przez nowotwór w organizmie pacjenta.

O co chodzi z tą immunosupresją? Każdy nowotwór, w zależności od jego rodzaju i stopnia zaawansowania, powoduje większą lub mniejszą immunosupresję w organizmie, czyli hamuje działanie układu odpornościowego po to, żeby mógł swobodnie się rozwijać i ostatecznie wygrać walkę z naszym organizmem. Nowoczesna immunoterapia zmniejsza tę immunosupresję, czyli powoduje, że układ immunologiczny zaczyna skuteczniej walczyć z nowotworem i dzisiaj to właśnie na tym opiera się cały postęp w leczeniu skojarzonym nowotworów złośliwych. Kłopot polega jednak na tym, że nowotwór wykorzystuje nie jedną, a różne ścieżki czy mechanizmy molekularne do wywoływania immunosupresji. Najnowocześniejsza terapia skojarzona jest właśnie tak konstruowana, aby jeszcze skuteczniej niszczyć nowotwory, na przykład poprzez blokowanie więcej niż jednej ścieżki jednocześnie. 

Dziś stosujemy trzy rodzaje immunoterapii w onkologii: 1) klasyczne przeciwciała, które bezpośrednio rozpoznają komórki raka i w różnych mechanizmach powodują ich zniszczenie, 2) wspomniane wcześniej koniugaty ADCs, czyli połączenie w jednej cząsteczce leku przeciwciała i chemioterapii oraz 3) immunoterapię, która nie rozpoznaje i nie atakuje komórek nowotworowych, ale wpływa na układ odpornościowy pacjenta, mobilizując go do skuteczniejszej walki z rakiem. Należy tu również wspomnieć o lekach antyangiogennych (blokujących powstawanie nowych naczyń krwionośnych w guzie, a tym samym ograniczających jego odżywanie), wśród których także są leki immunologiczne (najbardziej znany to bewacyzumab), choć w tej grupie dominują leki ukierunkowane molekularnie (inhibitory kinaz tyrozynowych). Obecnie coraz częściej łączymy wymienione wyżej leki ze sobą (lub tradycyjną chemioterapią), aby walka z nowotworami była jeszcze skuteczniejsza. 

W jakich przypadkach terapie skojarzone są stosowane najczęściej? Czy zasadne jest podawanie ich także w pierwszej linii leczenia?

Nowe leki w onkologii najpierw są badane, a następnie stosowane u pacjentów z najwyższym stopniem zaawansowania choroby nowotworowej. Początkowo stosuje się je u chorych, u których wyczerpano już wszystkie opcje terapeutyczne, aby sprawdzić ich skuteczność i bezpieczeństwo, dopiero później, gdy lek okazuje się skuteczny, trafia do wcześniejszych linii leczenia. Jeśli ostatecznie okazuje się, że lek jest skuteczny na samym początku leczenia choroby zaawansowanej, to jest to duży przełom, ale jeszcze większy jest wtedy, gdy lek jest skuteczny w leczeniu radykalnym (przedoperacyjnym i/lub pooperacyjnym), zwiększając prawdopodobieństwo całkowitego wyleczenia pacjenta.

Skupiając się na pacjentach w mocno zaawansowanym stadium choroby, gdzie chirurgia i radioterapia mają już ograniczone znaczenie, największą korzyść w zakresie poprawy przeżyć całkowitych odnoszą właśnie z nowoczesnego leczenia systemowego. Zasada w onkologii zawsze była i jest taka, że najskuteczniejsze leczenie stosujemy na początku. A jeśli dodatkowo możemy połączyć kilka nowoczesnych leków, które są skuteczne, a jednocześnie podane razem nie pogarszają jakości życia pacjentów, nie podwyższają poziomu toksyczności, a przede wszystkim wydłużają przeżycia całkowite, to takie leki powinniśmy stosować na początku, czyli w pierwszej linii leczenia choroby w stadium zaawansowanym (nieoperacyjnym i/lub przerzutowym).

Obecnie dążymy do tego, aby nowoczesne terapie były dostępne dla pacjentów onkologicznych już na samym początku drogi walki z nowotworem. Przykładem jest rak pęcherza moczowego, w terapii którego wykorzystujemy lek enfotumab wedotyny. To nowoczesny konjugat przeciwciało–cytostatyk (ADCs), który łączy w jednej cząsteczce przeciwciało z chemioterapią. Przeciwciało rozpoznaje antygen obecny na komórkach raka pęcherza i dostarcza, niczym „rakieta”, do komórek nowotworowych „ładunek wybuchowy” w postaci chemioterapii. Dzięki temu niszczone są głównie komórki nowotworowe, w mniejszym stopniu tkanki zdrowe, bo przeciwciało, czyli ta „rakieta”, kumuluje się głównie tam, gdzie znajdują się komórki rakowe. Kolejnym lekiem jest pembrolizumab, czyli przeciwciało zapobiegające wspomnianej wcześniej immunosupresji.

Obecnie obie terapie są refundowane i stosowane u polskich pacjentów, ale osobno i dopiero w kolejnych liniach leczenia, nie w pierwszej. Opublikowano wyniki dużego międzynarodowego badania, w którym sprawdzono, że połączenie obydwu tych leków jednocześnie – czyli zastosowanie terapii skojarzonej pembrolizumabem i enfotumabem wedotyny, i to na samym początku leczenia – daje absolutnie przełomowe wyniki leczenia zaawansowanego raka pęcherza moczowego. Dlatego bardzo ważne jest, aby nastąpiło przesunięcie tych preparatów do pierwszej linii i aby pacjenci w naszym kraju mogli korzystać z tej terapii możliwe jak najwcześniej, zaraz po rozpoznaniu choroby w stadium nieoperacyjnym i/lub przerzutowym. Taki schemat leczenia znajduje się obecnie w standardach wszystkich najważniejszych naukowych towarzystw onkologicznych na świecie. Niestety, w Polsce jest wciąż niedostępny.

Ktoś może powiedzieć, że przecież oba wymienione leki są już dostępne w terapii raka pęcherza w naszym kraju. Tak, ale w kolejnych liniach leczenia i stosowane osobno. Wielu chorych może nie dożyć szansy terapii tymi lekami. Połączenie obu leków w pierwszej linii powoduje, że więcej pacjentów żyje dłużej, co zwiększa ich szanse na dożycie wprowadzenia kolejnych nowoczesnych terapii, co obserwujemy w innych nowotworach.

Połączenie dwóch wspomnianych leków w pierwszej linii leczenia zaawansowanego raka pęcherza aż dwukrotnie wydłuża tzw. medianę przeżycia całkowitego pacjenta (i to o prawie półtora roku, a to bardzo dużo dodatkowego czasu życia ofiarowanego pacjentowi) i – co ciekawe – dwuipółkrotnie zwiększa szansę na całkowitą remisję, czyli zanik choroby nowotworowej. Odsetek całkowitych remisji wzrósł z 12 do niemal 30 procent, co było dotąd niespotykane. Oznacza to, że u co trzeciej osoby zmiany nowotworowe zupełnie znikają.

Choć wciąż czekamy na dane dotyczące trwałości tych efektów, ponieważ mogą wystąpić nawroty, to sam fakt całkowitego ustąpienia choroby i bardzo wysokie prawdopodobieństwo uzyskania tak dobrej odpowiedzi na leczenie – i u tak wielu pacjentów – jest ogromnym krokiem naprzód.

Minusem terapii skojarzonych może być ich toksyczność, która bywa dość silna, ale akceptowalna i to należy podkreślić. Ponadto w większości badań klinicznych nie pogarsza jakości życia pacjentów w porównaniu z dotychczasowymi starszymi i mniej skutecznymi terapiami. Z powikłaniami związanymi z nowymi terapiami radzimy sobie coraz lepiej, choć system nie jest idealny, a odpowiednie zarządzanie działaniami niepożądanymi jest niezwykle wymagające zarówno ze strony pacjenta, jak i lekarza.

Co istotne, wbrew obawom o wyższą toksyczność, wspomniany schemat terapii skojarzonej okazał się bezpieczny, bowiem liczba powikłań w stopniu stanowiącym największą uciążliwość i zagrożenie dla pacjenta (G3 i G4) była niższa niż w przypadku tradycyjnej chemioterapii, choć oczywiście ogólny poziom toksyczności jest wyższy niż przy stosowaniu obydwu tych nowoczesnych leków osobno w dalszych liniach leczenia, jednak pozostaje ona na akceptowalnym poziomie, co pozwoliło na wprowadzenie tego schematu do standardów światowych i europejskich.

To nie są jedyne niezaspokojone potrzeby klinicystów i pacjentów. Lista potrzeb, kolejnych skutecznych, innowacyjnych leków jest oczywiście długa.

Czekamy również na przykład na bardzo nowoczesną terapię w raku płuca. Amiwantamab to przeciwciało, które rozpoznaje dwa różne antygeny na powierzchni komórki nowotworowej (EGFR i MET), co zwiększa prawdopodobieństwo jej rozpoznania, jeszcze silniejszego „przyłączenia” do jej powierzchni, a przez to skuteczniejszego jej zabicia.

Stajemy też przed nowym wyzwaniem, bo nowoczesne terapie generują nowe działania niepożądane, często odmienne od tych, które przez lata obserwowaliśmy podczas tradycyjnej chemioterapii. Nowe terapie wymuszają współpracę interdyscyplinarną – kardiolodzy, okuliści czy endokrynolodzy muszą zgłębiać wiedzę o powikłaniach, które dziś stają się elementem ich codziennej praktyki, aby jeszcze skuteczniej wspierać onkologów, a tak naprawdę pacjentów w walce z rakiem.

Co jest głównym minusem? W terapiach skojarzonych z jednej strony mamy wysoką skuteczność, z drugiej – wysokie koszty. Niestety, terapie skojarzone – zwłaszcza te najnowocześniejsze, w tym czekające na refundację – już są lub będą dużym obciążeniem dla budżetu.