Ryzyko udaru w pierwszym roku od diagnozy raka – wyniki badania

Choroby nowotworowe i kardiologiczne należą do najważniejszych przyczyn chorobowości i zgonów, a wraz ze starzeniem się populacji oraz poprawą przeżycia pacjentów onkologicznych coraz częściej obserwuje się ich współwystępowanie. Około 10 proc. przypadków udaru dotyczy osób z rozpoznaną chorobą nowotworową. Dotychczasowe badania populacyjne wskazywały na zwiększone ryzyko udaru po rozpoznaniu nowotworu, szczególnie w pierwszych miesiącach od diagnozy, jednak zakres tego ryzyka różnił się w zależności od lokalizacji nowotworu, wieku pacjentów oraz czasu obserwacji.

Retrospektywna analiza rejestrów krajowych

Celem omawianego badania było określenie ryzyka wystąpienia pierwszego w życiu udaru niedokrwiennego (ischemic stroke, IS) w ciągu roku od rozpoznania choroby nowotworowej, z uwzględnieniem lokalizacji nowotworu, czasu od rozpoznania, stopnia zaawansowania choroby oraz cech demograficznych. Autorzy przeprowadzili retrospektywne badanie kohortowe, wykorzystując dane z dwóch ogólnokrajowych rejestrów izraelskich: Israel National Cancer Registry oraz Israel National Stroke Registry.

Do kohorty włączono 182 221 mieszkańców Izraela w wieku co najmniej 40 lat, u których w latach 2014–2021 rozpoznano pierwszy nowotwór złośliwy. Z badania wykluczono osoby, u których rozpoznanie nowotworu ustalono wyłącznie na podstawie aktu zgonu, a także pacjentów z nowotworami łagodnymi, zmianami o nieokreślonym charakterze biologicznym oraz rakami in situ. Analizę ograniczono do pacjentów w wieku co najmniej 40 lat ze względu na niewielką częstość udarów niedokrwiennych w młodszych grupach wiekowych.

Punktem końcowym był pierwszy w życiu udar niedokrwienny występujący w ciągu 12 miesięcy od rozpoznania nowotworu. Pacjentów z udokumentowanym wcześniejszym udarem niedokrwiennym lub krwotocznym wykluczono z analizy dotyczącej pierwszego udaru. Ryzyko oceniano między innymi za pomocą standaryzowanego współczynnika zachorowalności (standardized incidence ratio, SIR), definiowanego jako stosunek liczby obserwowanych przypadków udaru do liczby przypadków oczekiwanych na podstawie częstości udarów w populacji ogólnej, z uwzględnieniem wieku, płci, grupy populacyjnej i roku kalendarzowego. Analizowano również skumulowaną częstość występowania udaru w ciągu pierwszego roku, uwzględniając zgon jako zdarzenie konkurujące, które uniemożliwia późniejsze wystąpienie udaru w okresie obserwacji.

Dwukrotnie wyższe ryzyko pierwszego udaru niedokrwiennego u pacjentów onkologicznych

W całej badanej kohorcie odnotowano 1125 pierwszych udarów niedokrwiennych podczas łącznego okresu obserwacji obejmującego 162 593 lata obserwacji pacjentów. W ciągu pierwszego roku od rozpoznania nowotworu SIR wynosił 1,8 (95-proc. CI: 1,7–1,9), co oznaczało mniej więcej dwukrotnie większe ryzyko pierwszego udaru niedokrwiennego w porównaniu z populacją ogólną.

Ryzyko nie było jednak równomierne w całym pierwszym roku. Najwyższą wartość SIR obserwowano w ciągu pierwszych trzech miesięcy od rozpoznania nowotworu i wynosiła ona 2,5 (95-proc. CI: 2,2–2,7). W okresie od trzeciego do szóstego miesiąca SIR zmniejszał się do 1,6 (95-proc. CI: 1,4–1,8), natomiast pomiędzy szóstym a dwunastym miesiącem wynosił 1,5 (95-proc. CI: 1,3–1,6). W eksploracyjnej analizie obejmującej okres do trzech lat po rozpoznaniu nowotworu podwyższone wartości SIR utrzymywały się również później, na poziomie 1,3–1,5 w kolejnych sześciomiesięcznych przedziałach, jednak głównym okresem największego wzrostu ryzyka pozostawały pierwsze trzy miesiące.

Istotne różnice obserwowano w zależności od lokalizacji nowotworu. Najwyższe ryzyko pierwszego udaru niedokrwiennego stwierdzono u pacjentów z rakiem trzustki, dla którego SIR wynosił 5,9 (95-proc. CI: 4,8–7,3), oraz u pacjentów z rakiem płuca, gdzie wynosił 3,9 (95-proc. CI: 3,4–4,4). Podwyższone wartości obserwowano również w przypadku raka przełyku i raka pęcherzyka żółciowego, odpowiednio 4,1 i 3,6, przy czym interpretację tych wyników ograniczała niewielka liczba zdarzeń. Dwukrotnie do trzykrotnie zwiększone ryzyko obserwowano także po rozpoznaniu raka pęcherza moczowego, raka żołądka, białaczki szpikowej, raka wątroby oraz złośliwych nowotworów mózgu i ośrodkowego układu nerwowego. Mniejsze, ale istotne statystycznie zwiększenie ryzyka stwierdzono w przypadku raka jelita grubego, raka trzonu macicy, szpiczaka mnogiego, białaczek limfoidalnych oraz raka nerki. Natomiast w analizowanej kohorcie nie stwierdzono zwiększonego ryzyka pierwszego udaru niedokrwiennego po rozpoznaniu raka piersi ani raka gruczołu krokowego.

Ryzyko związane z poziomem zaawansowania choroby 

Kolejnym istotnym czynnikiem było zaawansowanie choroby nowotworowej. Ryzyko udaru rosło wraz ze stopniem zaawansowania nowotworu. SIR wynosił 1,2 (95-proc. CI: 1,0–1,4) w przypadku choroby zlokalizowanej, natomiast u pacjentów z chorobą przerzutową osiągał 2,8 (95-proc. CI: 2,5–3,2). Szczególnie wyraźną różnicę obserwowano w przypadku raka płuca i raka trzustki. W raku płuca SIR zwiększał się od 1,2 w chorobie zlokalizowanej do 7,5 w chorobie przerzutowej, natomiast w raku trzustki odpowiednio od 1,2 do 10,4. Należy jednak podkreślić, że dane dotyczące stopnia zaawansowania były niedostępne dla niemal połowy pacjentów, co ogranicza możliwość precyzyjnej interpretacji analiz zależnych od stadium.

Interesującym wynikiem była zależność ryzyka względnego od wieku. SIR był najwyższy u młodszych pacjentów i zmniejszał się wraz z wiekiem: wynosił 3,6 (95-proc. CI: 2,8–4,6) w grupie 40–54 lat oraz 1,4 (95-proc. CI: 1,3–1,6) u osób w wieku co najmniej 75 lat. Zależność ta nie oznacza jednak, że bezwzględne ryzyko udaru jest większe u młodszych pacjentów. Wynika przede wszystkim z niskiej wyjściowej częstości udaru w młodszej populacji, w związku z czym nawet stosunkowo niewielka liczba dodatkowych zdarzeń po rozpoznaniu nowotworu może powodować znaczny wzrost wartości SIR. U osób starszych większe rozpowszechnienie klasycznych czynników ryzyka chorób naczyniowych wiąże się natomiast z wyższą wyjściową częstością udarów, dlatego różnica w ryzyku między pacjentami z chorobą nowotworową a populacją ogólną jest mniejsza.

Odsetek pacjentów, u których w ciągu pierwszego roku od rozpoznania nowotworu wystąpił pierwszy udar niedokrwienny, wynosił 0,62 proc. (95-proc. CI: 0,58–0,65), w porównaniu z 0,40 proc. (95-proc. CI: 0,37–0,42) oczekiwanymi na podstawie danych dotyczących populacji ogólnej. Odpowiadało to około sześciu przypadkom pierwszego udaru niedokrwiennego na 1000 pacjentów w ciągu roku, w porównaniu z około czterema przypadkami na 1000 osób w populacji ogólnej. Bezwzględne ryzyko różniło się jednak znacznie pomiędzy poszczególnymi nowotworami: wynosiło 0,30 proc. w przypadku raka piersi i 1,62 proc. w przypadku raka trzustki.

Mechanizmy odpowiedzialne za zwiększone ryzyko udaru u pacjentów z chorobą nowotworową są wieloczynnikowe. Szczególne znaczenie przypisuje się stanowi nadkrzepliwości związanej z nowotworem oraz uogólnionej reakcji zapalnej. W przypadku niektórych nowotworów, zwłaszcza raka trzustki i raka płuca, znaczenie może mieć aktywacja układu krzepnięcia, aktywacja płytek krwi, uszkodzenie śródbłonka naczyń oraz działanie mediatorów prozapalnych i prozakrzepowych. Wysokie stężenia D-dimeru są również często obserwowane u pacjentów z udarem związanym z chorobą nowotworową. Na ryzyko mogą wpływać ponadto czynniki związane z leczeniem onkologicznym oraz czasowe odstawienie leczenia przeciwkrzepliwego w związku z procedurami medycznymi. W omawianym badaniu nie analizowano jednak bezpośrednio wpływu poszczególnych metod leczenia onkologicznego ani stosowanych leków przeciwzakrzepowych, dlatego nie można na podstawie jego wyników określić ich niezależnego udziału w ryzyku udaru.

Ryzyko udaru w świetle badań obserwacyjnych

Ograniczeniem badania był jego obserwacyjny charakter oraz brak danych dotyczących części czynników mogących wpływać na ryzyko udaru, w tym chorób współistniejących, leczenia onkologicznego i stosowania leków przeciwkrzepliwych. W niektórych podgrupach liczba zdarzeń była niewielka, a rejestr obejmował przede wszystkim udary prowadzące do hospitalizacji.

Przedstawione wyniki wskazują na zwiększone ryzyko pierwszego udaru niedokrwiennego, szczególnie w pierwszych miesiącach po rozpoznaniu nowotworu, przy czym ryzyko jest najwyższe u pacjentów z rakiem trzustki, rakiem płuca oraz chorobą przerzutową. Z klinicznego punktu widzenia uzasadnia to uwzględnianie oceny ryzyka sercowo-naczyniowego i mózgowo-naczyniowego w opiece onkologicznej, zwłaszcza we wczesnym okresie po rozpoznaniu choroby.