Jak leczyć przerzutowego czerniaka błony naczyniowej oka?

Częstość występowania czerniaka błony naczyniowej oka wynosi 5–6 przypadków na milion osób rocznie w Stanach Zjednoczonych oraz w Europie Środkowej. W momencie rozpoznania przerzuty odległe stwierdza się u mniej niż 3 proc. chorych, jednak w przebiegu choroby aż u około połowy pacjentów dochodzi do rozsiewu nowotworu. Najczęstszą lokalizacją przerzutów jest wątroba, która jest zajęta w ponad 90 proc. przypadków, a u niemal połowy chorych stanowi jedyne miejsce przerzutów. W konsekwencji progresja zmian wątrobowych stanowi główną przyczynę niewydolności narządu oraz zgonu pacjentów, co podkreśla znaczenie skutecznych metod kontroli choroby w obrębie wątroby. 

Metody leczenia zmian w wątrobie u chorych na przerzutowego czerniaka błony naczyniowej oka

Dotychczasowe przeglądy systematyczne wskazują, że metody leczenia zmian w wątrobie zapewniają dłuższy czas przeżycia wolnego od progresji choroby (progression-free survival, PFS) oraz dłuższe przeżycie całkowite (overall survival, OS) w porównaniu z terapią systemową, taką jak chemioterapia czy immunoterapia. Jedynym leczeniem systemowym, które wykazało jednoznaczną korzyść w zakresie przeżycia u chorych na przerzutowego czerniaka błony naczyniowej oka, jest tebentafusp – bispecyficzne białko aktywujące limfocyty T skierowane przeciw antygenowi gp100 prezentowanemu przez cząsteczki HLA-A*02:01. Jednakże jedynie około 45 proc. pacjentów posiada ten haplotyp, co znacząco ogranicza zastosowanie tej terapii.

Jedną z najbardziej obiecujących metod leczenia miejscowego jest przezskórna perfuzja wątrobowa (percutaneous hepatic perfusion, PHP). Procedura ta polega na częściowym odizolowaniu krążenia wątrobowego od krążenia ogólnoustrojowego przy użyciu systemu filtracji pozaustrojowej, co umożliwia podanie wysokiej dawki cytostatyku bezpośrednio do tętnic wątrobowych. Najczęściej stosowanym lekiem jest melfalan. Dzięki temu uzyskuje się wysokie stężenie leku w miąższu wątroby przy jednoczesnym ograniczeniu toksyczności ogólnoustrojowej.

Znaczenie biopsji węzła wartowniczego w ocenie rokowania u chorych na czerniakaCzy wykonanie biopsji węzła wartowniczego (sentinel node biopsy – SNB) rzeczywiście przekłada się na wydłużenie przeżycia chorych na czerniaka skóry? Wiele lat odpowiedź na to pytanie pozostawała niejasna. Żeby rozstrzygnąć tę kwestię, przeprowadzono szeroki przegląd systematyczny oraz metaanalizę badań oceniających wpływ biopsji węzła wartowniczego na przeżycie pacjentów. 

Inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego, takie jak ipilimumab oraz niwolumab, doprowadziły do istotnego postępu w leczeniu czerniaka skóry. W przypadku czerniaka błony naczyniowej oka ich skuteczność pozostaje jednak ograniczona. Jednym z możliwych wyjaśnień jest stosunkowo niski poziom mutacji w komórkach nowotworowych, co skutkuje mniejszą immunogennością guza. W ostatnich latach pojawiły się jednak dane sugerujące, że połączenie terapii regionalnych z immunoterapią może zwiększać skuteczność leczenia poprzez nasilenie prezentacji antygenów nowotworowych i aktywację limfocytów T. Na tej podstawie postawiono hipotezę, że połączenie przezskórnej perfuzji wątrobowej z inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego może prowadzić do efektu synergistycznego.

Cel badania CHOPIN i zasady kwalifikacji uczestników

Celem badania CHOPIN była ocena skuteczności i bezpieczeństwa terapii skojarzonej obejmującej przezskórną perfuzję wątrobową z zastosowaniem melfalanu oraz immunoterapię ipilimumabem i niwolumabem u pacjentów z nieresekcyjnym przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka z zajęciem wyłącznie wątroby lub z dominującymi przerzutami wątrobowymi.

Badanie CHOPIN było jednoośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniem klinicznym II fazy. Do badania kwalifikowano pacjentów w wieku od 18 do 80 lat z histopatologicznie potwierdzonym przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka, u których zmiany wątrobowe były nieresekcyjne i obejmowały nie więcej niż 50 proc. miąższu wątroby. Dopuszczano obecność ograniczonych przerzutów pozawątrobowych, o ile zespół wielodyscyplinarny uznawał, że to właśnie zajęcie wątroby stanowi główny czynnik rokowniczy. Warunkiem włączenia był również dobry stan ogólny chorego określony jako 0 lub 1 punkt w Skali Sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization Performance Status), brak wcześniejszego leczenia systemowego oraz prawidłowe parametry laboratoryjne, w tym stężenie dehydrogenazy mleczanowej nieprzekraczające dwukrotności górnej granicy normy. 

Immunochemioterapia w leczeniu uzupełniającym raka jelita grubegoW trzecim stadium raka jelita grubego standardem jest chemioterapia FOLFOX. Jednak u pacjentów z niedoborem naprawy DNA (dMMR), ze względu na wysoką immunogenność nowotworu, coraz większą rolę odgrywa immunoterapia (inhibitory punktów kontrolnych), która może stać się alternatywą dla klasycznego leczenia uzupełniającego.

Pacjentów losowo przydzielano w stosunku 1:1 do dwóch ramion badania. W pierwszym z nich stosowano wyłącznie przezskórną perfuzję wątrobową. W drugim ramieniu leczenie obejmowało tę samą procedurę w połączeniu z immunoterapią ipilimumabem i niwolumabem. W obu grupach zaplanowano dwa zabiegi perfuzji wątrobowej wykonywane w odstępie sześciu tygodni. Melfalan podawano w dawce 3 mg/kg masy ciała, przy czym maksymalna dawka wynosiła 220 mg. Pacjenci w grupie terapii skojarzonej otrzymywali dodatkowo ipilimumab w dawce 1 mg/kg oraz niwolumab w dawce 3 mg/kg dożylnie co trzy tygodnie w tygodniach 0., 3., 6. i 9. leczenia.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek przeżycia wolnego od progresji choroby po 12 miesiącach od randomizacji. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie całkowite, najlepszą obiektywną odpowiedź na leczenie według kryteriów RECIST 1.1 oraz bezpieczeństwo terapii.
W okresie od grudnia 2020 roku do listopada 2024 roku do badania włączono 76 chorych. Do każdej z grup przydzielono po 38 osób. Mediana czasu obserwacji wyniosła 24,9 miesiąca.

Wyniki badania CHOPIN

Analiza skuteczności wykazała istotną statystycznie poprawę przeżycia wolnego od progresji w grupie otrzymującej terapię skojarzoną. Po roku od rozpoczęcia leczenia przeżycie wolne od progresji wynosiło 54,7 proc. w grupie leczonej przezskórną perfuzją wątrobową w połączeniu z immunoterapią, podczas gdy w grupie otrzymującej wyłącznie perfuzję wynosiło 15,8 proc. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji była dłuższa w grupie terapii skojarzonej i wynosiła 12,8 miesiąca, natomiast w grupie kontrolnej 8,3 miesiąca. W analizie statystycznej wykazano istotne zmniejszenie ryzyka progresji choroby w grupie terapii skojarzonej, co znalazło potwierdzenie w analizie statystycznej, w której współczynnik hazardu wyniósł 0,34.

Zaobserwowano również korzystny trend w zakresie przeżycia całkowitego. Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 23,1 miesiąca w grupie terapii skojarzonej oraz 19,6 miesiąca w grupie leczonej wyłącznie przezskórną perfuzją wątrobową. Dwuletnie przeżycie całkowite wynosiło odpowiednio 49,6 proc. i 22,1 proc.
Obiektywny odsetek odpowiedzi na leczenie był wyraźnie wyższy w grupie terapii skojarzonej i wynosił 76,3 proc., podczas gdy w grupie kontrolnej wynosił 39,5 proc. W grupie otrzymującej immunoterapię w połączeniu z perfuzją wątrobową całkowitą odpowiedź uzyskano u 13 proc. pacjentów, natomiast częściową odpowiedź u 63 proc. W grupie perfuzji odpowiednio 3 proc. pacjentów uzyskało odpowiedź całkowitą, a 37 proc. odpowiedź częściową.

Immunoterapia GLSI-100 w leczeniu raka piersi – wyniki badania FLAMINGO-01Jeżeli wstępne wyniki badania FLAMINGO-01 się potwierdzą, szczepionka GLSI-100 może stać się istotnym elementem leczenia uzupełniającego pacjentek z HER2-dodatnim rakiem piersi, obciążonych wysokim ryzykiem progresji po standardowym leczeniu okołooperacyjnym.

Działania niepożądane

Działania niepożądane odnotowano u wszystkich uczestników badania. Zdarzenia o dużym nasileniu, określane jako stopień 3. lub 4. według klasyfikacji Common Terminology Criteria for Adverse Events, występowały istotnie częściej w grupie terapii skojarzonej niż w grupie otrzymującej wyłącznie perfuzję wątrobową. Odsetek ten wynosił odpowiednio 82 proc. i 41 proc.

Najczęściej obserwowanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były trombocytopenia, leukopenia, zwiększenie aktywności GGTP. Większość powikłań miała charakter przejściowy i była możliwa do opanowania przy zastosowaniu standardowego leczenia wspomagającego. W trakcie badania odnotowano jeden zgon związany z leczeniem w grupie terapii skojarzonej. Przyczyną był rzadki zespół immunologiczny określany jako zespół triple M, obejmujący jednoczesne wystąpienie miastenii, zapalenia mięśni oraz zapalenia mięśnia sercowego.

Istotna poprawa kontroli choroby, wyższe ryzyko działań niepożądanych

Wyniki badania CHOPIN wskazują, że połączenie przezskórnej perfuzji wątrobowej z immunoterapią ipilimumabem i niwolumabem prowadzi do istotnej poprawy kontroli choroby u pacjentów z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka. W szczególności obserwowano znaczące wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji oraz wyższy odsetek odpowiedzi na leczenie w porównaniu z samą terapią regionalną.
Prawdopodobnym mechanizmem obserwowanego efektu jest synergiczne działanie obu metod terapeutycznych. Wysokodawkowa chemioterapia regionalna może zwiększać ekspozycję antygenów nowotworowych poprzez uszkodzenie komórek guza, co sprzyja aktywacji układu immunologicznego i zwiększa skuteczność inhibitorów punktów kontrolnych.

Jednocześnie należy podkreślić, że terapia skojarzona wiąże się z większą częstością ciężkich działań niepożądanych. Z tego względu leczenie powinno być prowadzone w wyspecjalizowanych ośrodkach posiadających doświadczenie zarówno w wykonywaniu procedury perfuzji wątrobowej, jak i w prowadzeniu immunoterapii.

Ograniczeniem badania jest jego jednoośrodkowy charakter oraz stosunkowo niewielka liczba pacjentów, co wynika z rzadkiego występowania czerniaka błony naczyniowej oka. Pomimo tego uzyskane wyniki stanowią istotny krok w kierunku opracowania nowych strategii terapeutycznych dla tej grupy chorych. 

Przeczytaj także: „Onkologia znika – wygrywa matematyka”.