Na tropie wadliwych białek
123RF
Naukowcy z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie stworzyli pierwszy tak szczegółowy katalog receptorów komórkowych. Znaczna część z nich odpowiada za rozwój chorób rzadkich.
- Naukowcy z Polski skatalogowali 267 receptorów komórkowych, pozwalając na zrozumienie przyczyn aż 93 chorób genetycznych
- Jedna mutacja w komórce potrafi wywołać spustoszenie w całym organizmie – od uszkodzenia mózgu po dysfunkcję mięśni
- Precyzyjna analiza systemów usuwania białek to podstawa do projektowania bezpieczniejszych i skuteczniejszych leków celowanych
Praca przeglądowa polskich naukowców na ten temat (zatytułowana „Cullin–RING receptors in rare disease biology”1) ukazała się na łamach prestiżowego czasopisma „Trends in Cell Biology”.
Opracowanie dotyczyło receptorów substratowych ligaz cullin-RING, czyli białek pomagających komórce rozpoznawać cząsteczki przeznaczone do regulacji lub usunięcia. Prawidłowo funkcjonująca komórka stale kontroluje los swoich białek – eliminuje zużyte elementy oraz modyfikuje ich aktywność, lokalizację czy interakcje z innymi cząsteczkami.
Ważną rolę w tej kontroli odgrywa system ubikwityna–proteasom. Zawarte w nim enzymy znakują wybrane białka ubikwityną, pełniącą funkcję molekularnej etykiety. W zależności od rodzaju takiego oznaczenia, cząsteczka trafia do proteasomu – komórkowej „niszczarki” – bądź podlega innej regulacji. Ligazy cullin–RING stanowią największą rodzinę enzymów E3 typu RING nadających te etykiety. O precyzji ich działania decydują właśnie receptory substratowe, które wykazują i wskazują konkretne białka, jakimi ma zająć się ligaza.
Gdy gen kodujący taki receptor ulegnie mutacji, precyzyjny mechanizm kontroli zostaje zaburzony. Komórka zaczyna wtedy usuwać niewłaściwe białka lub oszczędzać te, które powinny zostać zniszczone. W efekcie pojedyncza zmiana genetyczna może wywołać zaburzenia w rozwoju mózgu, pracy mięśni czy funkcjonowaniu wielu narządów jednocześnie. Mechanizmy tego typu stanowią podłoże wielu chorób rzadkich.
Zespół z IIMCB skatalogował 267 receptorów substratowych ligaz cullin–RING, z których 93 powiązano już z chorobami genetycznymi. Zbadano również, jak warianty kodujących je genów przekładają się na konkretne objawy kliniczne.
– Zestawienie to może służyć jako punkt odniesienia w badaniach nad chorobami rzadkimi i systemem ubikwityna–proteasom. Pomaga wskazywać kolejne potencjalne geny chorobowe i interpretować warianty wykrywane u pacjentów. Ułatwia też planowanie badań nad tym, dlaczego różne mutacje w tym samym genie dają odmienne objawy i przebieg choroby. Może także pomóc odtwarzać sieci zależności między receptorami, ich substratami i innymi ligazami, co jest ważne dla zrozumienia, dlaczego komórka czasem kompensuje skutki mutacji, a czasem rozwija się choroba – skomentowała pierwsza autorka pracy mgr Natalia Szulc, doktorantka w Laboratorium Metabolizmu Białek IIMCB.
Badacze przeanalizowali funkcje receptorów, ich ekspresję tkankową oraz powiązania ze schorzeniami. Zauważyli, że w chorobach wywołanych zaburzeniami tych białek szczególnie często występują objawy neurorozwojowe i nerwowo-mięśniowe, choć większość receptorów powstaje w wielu różnych tkankach. Wskazuje to, że obrazu klinicznego nie da się wyjaśnić wyłącznie miejscem funkcjonowania białek. Istotną rolę odgrywają tu między innymi rozpoznawane substraty, aktywność genu na poszczególnych etapach rozwoju, wrażliwość konkretnych typów komórek, liczba funkcjonalnych kopii genu (ilość wytwarzanego białka) oraz wpływ danego wariantu na działanie całego kompleksu ligazy cullin–RING.
– W chorobach rzadkich często identyfikujemy wariant w konkretnym genie, ale nie od razu rozumiemy jego konsekwencję biologiczną. Nasza praca pokazuje, że jeśli zmiana dotyczy receptora substratowego, może zaburzać rozpoznawanie białek, działanie kompleksu ligazy albo inne procesy komórkowe kluczowe dla organizmu. Dzięki temu łatwiej połączyć zmianę genetyczną z mechanizmem choroby i zrozumieć źródło określonych objawów – wyjaśnił współautor pracy prof. dr hab. Wojciech Pokrzywa, kierownik Laboratorium Metabolizmu Białek w IIMCB.
Opracowanie polskich naukowców może stanowić punkt wyjścia do dalszych analiz oraz tworzenia nowoczesnych leków.
– Ukierunkowana degradacja białek jest dziś jednym z ważnych kierunków rozwoju nowych terapii. Choroby rzadkie pokazują, jak precyzyjnie musi działać system ubikwityna–proteasom: zmiana jednego jego elementu może wywołać poważne skutki, ujawniające się tylko w określonych tkankach lub na konkretnych etapach rozwoju – podkreślił prof. Pokrzywa.
Jak dodał, analiza wariantów wykrywanych u pacjentów pozwala lepiej zrozumieć, które cechy receptorów decydują o działaniu kompleksów cullin–RING, które interakcje z substratami warto modulować oraz gdzie mogą pojawić się ograniczenia dla terapii opartych na celowanej degradacji białek.
– To cenna wskazówka przy projektowaniu bezpieczniejszych i bardziej precyzyjnych strategii terapeutycznych – podsumował badacz.
Przypis:
Przeczytaj także: „Mózg w trybie samozagłady”.
