Pacjenci nadal bez refundacji CAR-T w szpiczaku

Szpiczak plazmocytowy to podstępny nowotwór układu krwiotwórczego wynikający z niekontrolowanego namnażania komórek plazmatycznych, często przebiegający bezobjawowo i prowadzący do uszkodzeń narządów. W Polsce na ten rodzaju nowotworu hematologicznego choruje ok. 12 tys. osób, a każdego roku diagnozę słyszy kolejne 2–2,5 tys. pacjentów.

Dzięki nowoczesnym terapiom (m.in. przeciwciała bispecyficzne, CAR-T) staje się chorobą przewlekłą z szansą na normalne funkcjonowanie. Kluczem do poprawy rokowania jest szybki dostęp do kolejnych linii leczenia w przypadku nawrotów choroby.

Ministerstwo Zdrowia w sierpniu br. podjęło decyzję o nieobjęciu refundacją terapii CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel) stosowanej w leczeniu nawrotowego i opornego szpiczaka mnogiego. O refundację tej metody leczenia apelowali pacjenci i klinicyści. Producent leku w wydanym stanowisku podkreślił, że w trakcie wielomiesięcznych rozmów oferował rozwiązania mające zbalansować koszty publiczne z korzyściami medycznymi dla pacjentów.

– To rozstrzygnięcie jest rozczarowujące dla osób żyjących z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym, ich rodzin, które się nimi opiekują oraz pracowników ochrony zdrowia – skomentowała Julie Brooker, Managing Director Johnson & Johnson Innovative Medicine Polska.

Polska w dalszym ciągu pozostaje jednym z krajów, gdzie lek nie jest finansowany ze środków publicznych. Na refundację preparatu mogą już liczyć pacjenci w 13. innych krajach europejskich. Na całym świecie z terapii CARVYKTI skorzystało dotychczas ponad 12 tys. chorych.

Historia pana Wojciecha

Wojciech Rychard, kardiolog i lekarz pogotowia ratunkowego od ponad 3 lat choruje na szpiczaka plazmocytowego. Pierwszym, dokuczliwym objawem choroby był ból kręgosłupa, który początkowo był wiązany z wysiłkiem fizycznym i przeciążeniem. Badanie rezonansem magnetycznym wykazało jednak zmiany w trzonach kręgów, a dalsze badania potwierdziły chorobę nowotworową.

W 2023 roku pacjent poddał się leczeniu przeciwnowotworowemu oraz autologicznemu przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych. Terapia dała efekty, bowiem pacjent uzyskał remisję choroby.

– Po niedługim okresie remisji nastąpiła wznowa biochemiczna. Wyniki badań pogarszały się, a stężenie białek produkowanych przez nowotwór rosło. W tym roku lekarze wdrożyli drugą linię leczenia, która niestety, nie dała oczekiwanej odpowiedzi. Choroba okazała się oporna na zastosowaną terapię. W tym momencie zasady gry całkowicie się zmieniły – mówi Wojciech Rychard.

– Skonsultowałem moją sytuację w dwóch niezależnych ośrodkach akademickich – we Wrocławiu i w Poznaniu. Eksperci byli jednomyślni – najlepszą i najskuteczniejszą metodą jest dla mnie terapia CAR-T. Nie jest ona jednak w Polsce refundowana. Ta wiadomość była dla mnie szokująca. Z jednej strony usłyszałem, że to dla mnie jedyna szansa, gdyż każda inna metoda da gorsze rezultaty, z drugiej – cena tej terapii zwala z nóg. Co gorsza, czas gra na moją niekorzyść. Klinicyści podkreślili, że podjęcie jakiejkolwiek innej metody leczenia drastycznie zmniejszy moje szanse na sukces przy zastosowaniu terapii CAR-T. Ta metoda działa najlepiej, gdy stosowana jest jako wczesna linia leczenia – mówi Rychard. – Wszystko wskazywało na to, że nie ma dla mnie innej opcji, jak tylko ruszyć z organizacją zbiórki – dodaje.

Dzięki pomocy i zaangażowaniu wielu osób, udało się zebrać w zaledwie tydzień pełną kwotę – 1,8 mln zł – potrzebną na leczenie CAR-T w leczeniu szpiczaka mnogiego. Procedura związana z podaniem terapii ruszyła już w Klinice Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu pod kierownictwem prof. Lidii Gil.

Historia pani Moniki

Monika Kalinowska choruje na szpiczaka plazmocytowego od trzech i pół roku. Początkowo choroba objawiała się bólem kręgosłupa i ogólnym osłabieniem.

– Wyniki morfologii były nieprawidłowe, w związku z tym zostałam poddana dalszej diagnostyce. Przez długi czas leczono mnie farmakologicznie – przyjmowałam chemioterapię w tabletkach, a także sterydy. Niestety, około półtora roku później nastąpił nawrót choroby i konieczne było zastosowanie kolejnej linii leczenia. Wtedy pojawiła się możliwość terapii CAR-T w ramach badania klinicznego – opowiada pacjentka.

– Wcześniejsze leczenie bardzo źle znosiłam. Byłam osłabiona, obolała, miałam nudności, nie mogłam normalnie funkcjonować. Musiałam zrezygnować z pracy. Chemioterapia, a zwłaszcza sterydy, powodowała u mnie także dużą nerwowość i rozdrażnienie, co wpływało na moje życie rodzinne. Czułam się tak, jakbym stała gdzieś obok siebie, że to nie byłam ja. Choroba wiązała się także z ograniczeniami fizycznymi – obawą przed złamaniami, ponieważ szpiczak powoduje ubytki w kościach. Przez długi czas pozostawałam niezdolna do normalnego funkcjonowania – opisuje Monika Kalinowska.

– Specjaliści przygotowywali mnie do całej tej procedury przez kilka miesięcy, a moje limfocyty pobrano w styczniu. Podanie komórek CAR-T odbyło się 30 marca. W moim przypadku przebiegało łagodnie bez istotnych skutków ubocznych. Mogę powiedzieć, że już na drugi dzień poczułam różnicę. Po prostu w końcu poczułam się dobrze. Przez mniej więcej tydzień pozostawałam w szpitalu na obserwacji, a później byłam pod ścisłą kontrolą – mówi.

Czym jest terapia CAR-T?

Jak wyjaśnia dr n. med. Wojciech Legieć, hematolog, transplantolog, kierownik Oddziału Hematologii i Transplantacji Szpiku Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej, w terapii CAR-T pobiera się własne limfocyty T pacjenta i modyfikuje je genetycznie tak, aby rozpoznawały antygen BCMA obecny na powierzchni komórek szpiczaka. Po ponownym podaniu do organizmu komórki CAR-T mogą rozpoznawać i niszczyć komórki nowotworowe. Z tego powodu bywają określane jako „żywy lek”.

Najsilniejszych dowodów dostarcza randomizowane badanie III fazy CARTITUDE-4, obejmujące pacjentów z opornością na lenalidomid, po jednej do trzech wcześniejszych liniach leczenia. Cilta-cel porównano z aktywnymi schematami standardowymi: pomalidomidem, bortezomibem i deksametazonem albo daratumumabem, pomalidomidem i deksametazonem.

Po około 34 miesiącach obserwacji terapia CARVYKTI zmniejszała względne ryzyko progresji choroby lub zgonu o 71 proc.; zmniejszała względne ryzyko zgonu o 45 proc.; po 30 miesiącach pozwalała utrzymać kontrolę choroby bez progresji u około 59 proc. pacjentów, wobec około 26 proc. leczonych standardowo.

Co istotne, terapia prowadziła do remisji całkowitej lub głębszej u około 77 proc. chorych, wobec około 24 proc. w grupie standardowej, umożliwiła uzyskanie niewykrywalnej minimalnej choroby resztkowej znacznie częściej niż leczenie standardowe, jak również poprawiała jakość życia i opóźniała nasilenie objawów choroby.

– Określenie „redukcja ryzyka o 71 proc.” oznacza zmniejszenie względnego ryzyka progresji lub zgonu w całym okresie obserwacji, a nie wyleczenie 71 proc. pacjentów. Dla czytelnika bardziej obrazowe jest to, że po 30 miesiącach bez progresji pozostawało ponad dwa razy więcej chorych leczonych CAR-T niż otrzymujących standardowe schemat – tłumaczy dr Legieć, dodając, że bardzo ważne są również wyniki wieloletnie.

– W badaniu CARTITUDE-1, obejmującym wyjątkowo intensywnie wcześniej leczonych pacjentów, jedna trzecia chorych pozostawała żywa i bez progresji przez co najmniej pięć lat po pojedynczej infuzji cilta-cel, bez leczenia podtrzymującego i bez kolejnej terapii przeciwszpiczakowej. Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 60,7 miesiąca – podkreśla specjalista.

– Te wyniki pozwalają mówić o potencjale funkcjonalnego wyleczenia u części pacjentów. Termin ten należy jednak stosować ostrożnie. Oznacza on wieloletnią, głęboką remisję bez dalszej terapii, a nie gwarancję definitywnego wyleczenia każdego chorego. Szpiczak może nawrócić również po CAR-T – zaznacza dr Legieć.

Jakie są różnice w skuteczności pomiędzy CAR-T a leczeniem standardowym?

Leczenie szpiczaka plazmocytowego odbywa się w Polsce w ramach programu lekowego B.54. Program obejmuje obecnie kilka schematów stosowanych zarówno w pierwszej, jak i kolejnych liniach leczenia.

Leczenie standardowe nie oznacza podania jednego leku. Obejmuje wiele schematów dobieranych zależnie od wcześniejszego leczenia, oporności choroby, wieku, wydolności narządowej i sprawności pacjenta. Standardowe schematy są zazwyczaj podawane cyklicznie przez wiele miesięcy lub lat, aż do progresji albo nietolerancji.

CAR-T wymaga leukaferezy, produkcji preparatu, leczenia pomostowego i limfodeplecji, ale sam produkt komórkowy podaje się jednorazowo. Po skutecznej terapii pacjent może przez długi czas nie otrzymywać kolejnego leczenia przeciwszpiczakowego.

– W CAR-T obciążenie organizacyjne oraz część ryzyka koncentrują się wokół procedury i pierwszych tygodni po infuzji. Przy standardowym leczeniu toksyczność, regularne wizyty i ekspozycja na leki są rozłożone na cały okres przewlekłej terapii. Nie można zatem sprowadzać porównania wyłącznie do liczby wlewów albo ceny jednego produktu – zaznacza hematolog.

Lek bez zamiennika

Lekarz dodaje, że refundacja Blenrep – belantamabu mafodotin – od drugiej linii leczenia, obowiązująca od 1 lipca 2026 r., jest bardzo ważnym i korzystnym rozszerzeniem programu B.54. Blenrep ma wysoką skuteczność potwierdzoną w randomizowanych badaniach DREAMM-7 i DREAMM-8. W DREAMM-7 schemat z belantamabem poprawił zarówno czas bez progresji, jak i przeżycie całkowite w porównaniu z daratumumabem, bortezomibem i deksametazonem. Nie jest to jednak zamiennik CAR-T.

– CAR-T jest natomiast indywidualnie przygotowaną terapią komórkową, podawaną jednorazowo, z możliwością uzyskania wieloletniego okresu bez dalszego leczenia. Nie przeprowadzono badania porównującego bezpośrednio Blenrep z Carvykti lub Abecmą. DREAMM-7 i DREAMM-8 porównywały belantamab z innymi schematami farmakologicznymi, a nie z CAR-T. Nie ma zatem podstaw, aby uznać te technologie za klinicznie równoważne – tłumaczy dr Legieć.

W polskim programie B.54 systemowo dostępne są obecnie:

• teklistamab – Tecvayli, BCMA × CD3;
• elranatamab – Elrexfio, BCMA × CD3;
• talkwetamab – Talvey, GPRC5D × CD3.

Wszystkie trzy są finansowane po niepowodzeniu co najmniej trzech wcześniejszych linii, czyli od czwartej linii leczenia.

– Oznacza to, że pacjent leczony Blenrep w drugiej linii, u którego dojdzie do progresji, nie ma obecnie w trzeciej linii refundowanego dostępu ani do CAR-T, ani do przeciwciała dwuswoistego. Nie jest całkowicie pozbawiony leczenia, ponieważ dostępne są inne schematy, ale powstaje luka w dostępie do terapii przekierowujących limfocyty T – tłumaczy dr Wojciech Legieć.

Skuteczność i głębokość remisji

Specjalista podkreśla, że CAR-T daje znacznie większą szansę na uzyskanie bardzo głębokiej odpowiedzi, w tym niewykrywalnej choroby resztkowej. W przypadku cilta-cel głębokość odpowiedzi przekłada się na wieloletnią kontrolę choroby u części pacjentów. Dodaje, że CAR-T nie porównywano ze wszystkimi możliwymi terapiami szpiczaka. Cilta-cel porównano bezpośrednio z DPd i PVd, a Abecma (ide-cel) z pięcioma aktywnymi schematami stosowanymi w późniejszych nawrotach. – W tych badaniach obie terapie CAR-T wykazały przewagę w zakresie czasu bez progresji i głębokości odpowiedzi, a cilta-cel również w zakresie przeżycia całkowitego – wskazuje hematolog.

Pacjent Wojciech Rychard zaznacza, że terapia CAR-T jest w tej chwili najlepszą metodą w walce z nowotworami krwi, jeżeli chodzi o skuteczność, odpowiedź na leczenie, możliwość osiągnięcia trwałej remisji, a nawet, choć ostrożnie się o tym mówi, wyleczenie.

Medyk podkreśla, że w przypadku tej terapii niezwykle ważny jest czas, jednak pacjenci ze szpiczakiem w dalszym ciągu nie mogą skorzystać z bardzo skutecznej metody w ramach publicznego systemu opieki medycznej.

– Proces refundacyjny się przedłuża, choć pojawiają się nadzieje, że może za miesiąc, za dwa, za kilka miesięcy terapia zostanie objęta refundacją. To wszystko znacznie utrudnia wybór strategii leczenia, a pacjenci nie mogą czekać – mówi Rychard. –Jest duże zamieszanie, bo nie wiadomo, na czym opierać decyzję w przypadku konieczności zmiany leczenia. Oczekiwania pacjentów i środowiska są bardzo duże, ale chorzy cały czas pozostają w zawieszeniu. Często wręcz są postawieni pod ścianą, bo nie mają innego wyboru niż podjąć się organizacji zbiórki, która wymaga ogromnego wysiłku. W przypadku pacjentów z chorobą zaawansowaną podjęcie działań, aby uzbierać potrzebną kwotę jest wręcz nieosiągalne – dodaje.

Wojciech Rychard zwraca uwagę, że terapia CAR-T jest refundowana w innych wskazaniach – w wybranych chłoniakach B-komórkowych i ostrej białaczce limfoblastycznej. Pytanie, dlaczego w dalszym ciągu decyzja w o refundowaniu terapii CAR-T w szpiczaku plazmocytowym pozostaje negatywna, pomimo pozytywnej rekomendacji AOTMiT.

– Dzielimy teraz choroby hematologiczne na lepsze i gorsze? – pyta pacjent.– Rozgoryczenie pacjentów jest bardzo duże. Jako lekarz domyślam się, że nie jest to kwota, której resort nie jest w stanie zadysponować. Tym bardziej, że jednorazowe wdrożenie kosztownej, ale skutecznej terapii wcale nie musi być droższe niż łączna cena kilku programów lekowych zastosowanych u pacjenta zamiast CAR-T – zaznacza pacjent.

– Szansa skorzystania z terapii CAR-T była dla mnie ogromnym ratunkiem. Dziś jestem w świetnej formie. Czuję się właściwie tak jak przed chorobą – nic mnie nie boli, wróciły siły, samopoczucie jest bardzo dobre. Co ważne, wróciłam do pracy i normalnej aktywności. Co miesiąc przyjeżdżam na badania kontrolne i lekarze dokładnie obserwują mój organizm. Oczywiście wiem, że trzeba nadal uważać i że choroba może kiedyś powrócić. Na razie jednak chcę cieszyć się tym, co mam – a teraz czuję się zupełnie zdrowa. Gdyby nie badanie kliniczne, nie wiem, czy miałabym możliwość skorzystania z tej terapii. Uważam, że pacjenci ze szpiczakiem również powinni mieć dostęp do nowoczesnych metod leczenia. To nie jest zwykła choroba, z którą można po prostu jakoś żyć. To choroba, która wyniszcza organizm. Terapia CAR-T to nie jest też zwykły lek. Dla pacjenta chorego na szpiczaka może oznaczać powrót do normalnego życia – mówi Monika Kalinowska.

Pytanie o rzeczywistą przyczynę decyzji

Zdaniem dr Wojciecha Legiecia brak refundacji CAR-T w szpiczaku nie wynika z braku dowodów skuteczności klinicznej.

– Prezes AOTMiT warunkowo rekomendował objęcie refundacją zarówno CARVYKTI, jak i Abecmy. W obu przypadkach agencja uznała, że terapia jest skuteczniejsza od leczenia standardowego. Warunki dotyczyły dalszego obniżenia ceny i rozszerzenia instrumentów dzielenia ryzyka. W przypadku CARVYKTI AOTMiT wskazał jednocześnie, że zgodnie z polskimi zaleceniami cilta-cel jest najskuteczniejszą terapią w ocenianej populacji – tłumaczy specjalista.

Zaznacza, że dokumenty AOTMiT pokazują, iż zasadniczym problemem były efektywność kosztowa, przewidywany wpływ na budżet oraz niepewność dotycząca wielkości populacji.

– Nie znamy jednak pełnych, poufnych warunków negocjowanych pomiędzy ministerstwem a producentami. Nie można więc uczciwie stwierdzić, który konkretnie parametr przesądził o ostatecznym braku refundacji, dopóki Ministerstwo Zdrowia tego nie wyjaśni – podkreśla lekarz.

– Nie powinno się także przedstawiać refundacji Blenrep jako rozwiązania problemu braku CAR-T. Belantamab jest bardzo skuteczną i potrzebną terapią, ale ma inny mechanizm działania, inny sposób podawania, inny profil toksyczności i inne miejsce w strategii leczenia. Podobnie przeciwciała dwuswoiste nie są prostym zamiennikiem CAR-T, zwłaszcza że w Polsce są dostępne dopiero od czwartej linii – zauważa dr Legieć.

Ograniczeniem nie jest już skuteczność, lecz system

W ocenie specjalisty rozwiązaniem nie musi być nieograniczona refundacja CAR-T dla każdego pacjenta. Możliwy byłby kontrolowany model obejmujący:

• ściśle określoną populację o największej spodziewanej korzyści;

• centralną kwalifikację do leczenia;

• limit lub mechanizm typu CAP;

• płatność powiązaną z efektem klinicznym;

• zwrot części kosztów w przypadku niepodania produktu albo bardzo wczesnego niepowodzenia;

• obowiązkowy krajowy rejestr skuteczności, bezpieczeństwa i kosztów;

• okresową reocenę wyników rzeczywistej praktyki klinicznej.

– Taki model pozwalałby ograniczyć ryzyko finansowe płatnika bez całkowitego zamykania pacjentom dostępu do terapii – wskazuje dr Legieć.

– Nie dyskutujemy już o tym, czy CAR-T w szpiczaku działa. Mamy randomizowane dowody głębszych remisji, ponaddwukrotnie większego odsetka pacjentów bez progresji po 30 miesiącach oraz istotnego wydłużenia przeżycia po cilta-cel. Dyskusja dotyczy obecnie tego, czy polski system potrafi wypracować warunki finansowe, które pozwolą zastosować terapię w momencie, gdy pacjent nadal może bezpiecznie z niej skorzystać – podsumowuje hematolog dr Wojciech Legieć.

Przeczytaj także: „Prof. Lidia Gil o terapii CAR-T” i „Hematologia przyspiesza. Eksperci apelują o zachowanie tempa refundacji”.